Aminoglykosidy jsou to

Hlavním klinickým významem aminoglykosidů je léčba nozokomiálních infekcí způsobených aerobními gramnegativními patogeny, jakož i infekční endokarditida. Streptomycin a kanamycin se používají při léčbě tuberkulózy. Neomycin jako nejtoxičtější mezi aminoglykosidy se aplikuje pouze uvnitř a lokálně.

Aminoglykosidy mají potenciální nefrotoxicitu, ototoxicitu a mohou způsobit neuromuskulární blokádu. Nicméně zvážení rizikových faktorů, jednorázová injekce celé denní dávky, krátká léčebná léčba a TLM mohou snížit stupeň manifestace HP.

Mechanismus působení

Aminoglykosidy mají baktericidní účinek, který je spojen s porušením syntézy proteinů ribozomy. Stupeň antibakteriální aktivity aminoglykosidů závisí na jejich maximální (špičkové) koncentraci v krevním séru. V kombinaci s peniciliny nebo cefalosporiny je pozorován synergismus s některými gram-negativními a grampozitivními aerobními mikroorganismy.

Spektrum činností

Generování geneminoglykosidů II a III je charakterizováno baktericidní aktivitou závislou na dávce proti gram-negativním mikroorganismům čeledi Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. A další), stejně jako nefermentující gramnegativní tyčinky (P.aeruginosa) Acinetobacter spp.). Aminoglykosidy jsou účinné proti stafylokokům jiným než MRSA. Streptomycin a kanamycin působí na M. tuberculosis, zatímco amikacin je aktivnější proti M. avium a dalším atypickým mykobakteriím. Streptomycin a gentamicin působí na enterokoky. Streptomycin je účinný proti patogenům moru, tularémii, brucelóze.

Aminoglykosidy jsou neaktivní proti S. pneumoniae, S. maltophilia, B. cepacia, anaerobům (Bacteroides spp., Clostridium spp. A dalším). Kromě toho lze při identifikaci těchto mikroorganismů použít rezistenci S.pneumoniae, S.maltophilia a B.cepacia na aminoglykosidy.

Ačkoliv jsou in vitro aminoglykosidy aktivní proti hemofilům, shigella, salmonelám, legionelám, klinická účinnost při léčbě infekcí způsobených těmito patogeny nebyla stanovena.

Farmakokinetika

Při požití aminoglykosidů se prakticky neabsorbují, takže se používají parenterálně (kromě neomycinu). Po i / m injekci se vstřebává rychle a úplně. Maximální koncentrace se vyvíjejí 30 minut po ukončení intravenózní infuze a 0,5-1,5 hodin po intramuskulárním podání.

Maximální koncentrace aminoglykosidů se u jednotlivých pacientů liší v závislosti na distribučním objemu. Distribuční objem zase závisí na tělesné hmotnosti, objemu tekutiny a tukové tkáni, stavu pacienta. Například u pacientů s rozsáhlými popáleninami, ascitesem se zvyšuje distribuce aminoglykosidů. Naopak s dehydratací nebo svalovou dystrofií klesá.

Aminoglykosidy jsou distribuovány v extracelulární tekutině, včetně séra, exsudátu abscesu, ascitické, perikardiální, pleurální, synoviální, lymfatické a peritoneální tekutiny. Schopen vytvářet vysoké koncentrace v orgánech s dobrým zásobováním krve: játry, plíce, ledviny (kde se hromadí v kortikální látce). Nízké koncentrace jsou pozorovány u sputa, bronchiální sekrece, žluči, mateřského mléka. Aminoglykosidy špatně procházejí BBB. Se zánětem meningů se mírně zvyšuje propustnost. Novorozenci v CSF dosahují vyšších koncentrací než dospělí.

Aminoglykosidy nejsou metabolizovány, vylučovány ledvinami glomerulární filtrací v nezměněné formě, což vytváří vysoké koncentrace v moči. Rychlost vylučování závisí na věku, funkci ledvin a komorbiditách pacienta. U pacientů s horečkou se může zvýšit, s poklesem funkce ledvin významně zpomaluje. U starších lidí může v důsledku snížení glomerulární filtrace zpomalit také vylučování. Poločas všech aminoglykosidů u dospělých s normální funkcí ledvin je 2-4 hodiny, u novorozenců - 5-8 hodin, u dětí - 2,5-4 hodiny, u selhání ledvin se může poločas zvýšit na 70 hodin nebo více.

Nežádoucí účinky

Ledviny: Nefrotoxický účinek se může projevit zvýšenou žízní, výrazným zvýšením nebo snížením množství moči, snížením glomerulární filtrace a zvýšením hladiny kreatininu v krevním séru. Rizikové faktory: základní dysfunkce ledvin, starší věk, vysoké dávky, dlouhé cykly léčby, současné užívání jiných nefrotoxických léčiv (amfotericin B, polymyxin B, vankomycin, smyčkové diuretika, cyklosporin). Kontrolní opatření: opakované klinické analýzy moči, stanovení sérového kreatininu a výpočet glomerulární filtrace každé 3 dny (pokud se tento ukazatel sníží o 50%, aminoglykosid by měl být zrušen).

Ototoxicita: ztráta sluchu, hluk, zvonění nebo pocit "ucpání" v uších. Rizikové faktory: pokročilý věk, počáteční sluchové postižení, velké dávky, dlouhé cykly léčby, současné užívání jiných ototoxických léků. Preventivní opatření: kontrola sluchové funkce, včetně audiometrie.

Vestibulotoxicita: špatná koordinace pohybů, závratě. Rizikové faktory: pokročilý věk, základní vestibulární poruchy, vysoké dávky, dlouhodobá léčba. Preventivní opatření: kontrola funkce vestibulárního aparátu, včetně speciálních testů.

Neuromuskulární blokáda: respirační deprese až do úplného ochrnutí dýchacích svalů. Rizikové faktory: počáteční neurologické onemocnění (parkinsonismus, myastenie), současné užívání svalových relaxancií, porucha funkce ledvin. Pomoc: při zavádění léků na bázi chloridu vápenatého nebo anticholinesterázy.

Nervový systém: bolest hlavy, celková slabost, ospalost, záškuby svalů, parestézie, křeče; při použití streptomycinu se může v oblasti obličeje a úst vyskytnout pocit pálení, znecitlivění nebo parestézie.

Alergické reakce (vyrážka atd.) Jsou vzácné.

Lokální reakce (flebitida s úvodem / v úvodu) jsou vzácně pozorovány.

Indikace

Empirická terapie (ve většině případů předepsaná v kombinaci s β-laktamy, glykopeptidy nebo antiaerobními léky, v závislosti na domnělých patogenech):

Posttraumatická a pooperační meningitida.

Farmakologická skupina - Aminoglykosidy

Přípravky podskupin jsou vyloučeny. Povolit

Popis

Aminoglykosidy (aminoglykosidové aminocyklitoly) jsou skupinou přírodních a polosyntetických antibiotik, podobná v chemické struktuře, spektru antimikrobiální aktivity, farmakokinetických vlastnostech a spektru vedlejších účinků. Obecný název "aminoglykosidy" sloučeniny této skupiny byl získán v souvislosti s přítomností aminosacharidů spojených molekulou glykosidové vazby s aglykonovou skupinou - hexosou (aminocyklitol) v molekule. Hexózu představuje streptinin (streptomycin) nebo 2-deoxy-D-streptamin (zbývající aminoglykosidy). Počet zbytků aminosacharidů pro různé aminoglykosidy je odlišný. Například u neomycinu jsou 3 z nich, v kanamycinu a gentamycinu - 2. V současné době má aminoglykosidová skupina více než 10 přírodních antibiotik produkovaných houbami Actinomyces radiant (neomycin, kanamycin, tobramycin atd.), Micromonospora (gentamicin atd.) A několik polosyntetických získané na jejich základě (například amikacin - je derivát kanamycinu A a je z něj získán). Skupina aminoglykosidů také zahrnuje strukturně podobný přírodní aminocyklitolový antibiotik spektinomycin, který neobsahuje aminosacharidy.

Mechanismus účinku antibiotik aminoglykosidů je spojen s nevratnou inhibicí syntézy proteinů na úrovni ribozomů u citlivých mikroorganismů. Na rozdíl od jiných inhibitorů syntézy proteinů aminoglykosidy nemají bakteriostatické účinky, ale baktericidní účinek. Aminoglykosidy vstupují do bakteriálních buněk pasivní difuzí přes póry vnější membrány a aktivním transportem. Transport aminoglykosidů přes cytoplazmatickou membránu závisí na přenosu elektronů v respiračním řetězci, v tomto stadiu jejich vstupu do buňky, tzv.. těkavá fáze I je omezující. Transport aminoglykosidů přes cytoplazmatickou membránu je zpomalen nebo zcela blokován v přítomnosti iontů Ca2 + nebo Mg2 +, v hyperosmolárním médiu, při nízkých hodnotách pH a za anaerobních podmínek. Například antibakteriální aktivita aminoglykosidů je významně snížena v anaerobním abscesním médiu a v moči hyperosmolární kyseliny.

Po proniknutí do buňky se aminoglykosidy váží na specifické receptorové proteiny na 30S podjednotce bakteriálních ribozomů. Podjednotka 30S se skládá z 21 proteinů a jedné molekuly 16S rRNA (ribozomální RNA). Například alespoň tři proteiny a případně 16S rRNA se účastní vazby streptomycinu na ribozomy. Aminoglykosidy narušují syntézu ribozomálního proteinu několika způsoby: 1) antibiotika se vážou na 30S podjednotku ribozomu a narušují iniciaci syntézy proteinu fixací komplexu sestávajícího z 30S a 50S podjednotek na iniciačním mRNA kodonu; to vede k hromadění abnormálních iniciačních komplexů (tzv. monosomů) a ukončení další translace; 2) vazbou k 30S podjednotce ribozomu, aminoglykosidy porušují čtení informací z RNA, což vede k předčasnému ukončení translace a oddělení ribozomálního komplexu od proteinu, jehož syntéza není dokončena; 3) navíc aminoglykosidy způsobují substituce jedné aminokyseliny v rostoucím řetězci polypeptidu, což vede k tvorbě defektních proteinů.

Syntéza abnormálních proteinů, uložených v cytoplazmatické membráně, může narušit její strukturu, změnit permeabilitu a urychlit pronikání aminoglykosidů do buňky. Tato fáze aminoglykosidové dopravy - tzv.. těkavý stupeň II. V důsledku postupné destrukce cytoplazmatické membrány opouští bakteriální buňku ionty, velké molekuly a proteiny. Baktericidní účinek aminoglykosidů je pravděpodobně způsoben tím, že tvorba defektních polypeptidů a inhibice syntézy normálních proteinů v mikrobiální buňce vede k porušení důležitých buněčných funkcí, které podporují jeho životaschopnost, včetně narušení struktury a funkce cytoplazmatické membrány bakterií a nakonec vede k buněčné smrti.

Historické pozadí. Aminoglykosidy jsou jedním z prvních antibiotik. První aminoglykosid, streptomycin, byl izolován Z.A. Waksman a jeho kolegové v roce 1943 z zářící houby Streptomyces griseus. Streptomycin byl prvním chemoterapeutickým činidlem, které bylo široce používáno pro léčbu tuberkulózy, včetně tuberkulózní meningitidy.

V roce 1949 byly Waxman a Lechevalier izolovány z kultury Streptomyces fradiae neomycinu. Kanamycin, antibiotikum, které je produkováno Streptomyces kanamyceticus, bylo poprvé získáno v roce 1957 společností Umezawa a jeho spolupracovníky v Japonsku. byly zavedeny do klinické praxe v 70. letech.

Netilmicin se ve svých vlastnostech podobá gentamicinu a tobramycinu. Přidání ethylové skupiny k aminoskupině v první poloze 2-deoxysterptaminového kruhu však chrání molekulu před enzymatickou degradací. V tomto ohledu netilmicin není inaktivován mnoha bakteriemi rezistentními vůči gentamicinu a tobramycinu. Netilmicin má ve srovnání s jinými aminoglykosidy méně výrazný ototoxický účinek.

Existují různé klasifikace aminoglykosidů, vč. o sledu zavádění léčiv do lékařské praxe, o spektru antimikrobiální aktivity, o zvláštnostech vývoje sekundární rezistence mikroorganismů k nim.

Podle jedné z klasifikací tedy první skupina kombinuje první přírodní aminoglykosidy, které byly použity pro léčbu infekčních onemocnění: streptomycin, neomycin, monomitsin (paromomycin), kanamycin. Druhá skupina zahrnuje modernější přírodní aminoglykosidy: gentamicin, sisomycin, tobramycin. Třetí skupinu tvoří polosyntetické aminoglykosidy: amikacin, netilmicin, isepamycin (dosud nezapsaný v Rusku).

Podle klasifikace poskytnuté I.B. Mikhailov (založený na spektru působení a vlastnostech vzniku rezistence), existují čtyři generace aminoglykosidů:

I generace: streptomycin, neomycin, kanamycin, monomitsin.

II generace: gentamicin.

Generace III: tobramycin, amikacin, netilmicin, sizomycin.

IV generace: izepamitsin.

Aminoglykosidová antibiotika mají široké spektrum antimikrobiálních účinků. Jsou zvláště účinné proti aerobní gramnegativní flóře, vč. Enterobacteriaceae, včetně Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktivní proti gram-negativním prutům jiných rodin, vč. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Mezi grampozitivními bakteriemi jsou převážně grampozitivní koci Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Jednotlivé aminoglykosidy se liší aktivitou a spektrem účinku. Aminoglykosidy generace I (streptomycin, kanamycin) jsou nejúčinnější proti M. tuberculosis a některým atypickým mykobakteriím. Monomitsin je méně aktivní v některých gram-negativních aerobech a stafylokocích, ale je účinný proti některým protozoům.

Všechny aminoglykosidy II a III generace, na rozdíl od aminoglykosidů I. generace, jsou účinné proti Pseudomonas aeruginosa. Podle stupně antibakteriálního působení proti kmenům Pseudomonas aeruginosa je tobramycin jedním z nejaktivnějších aminoglykosidů.

Antimikrobiální spektrum sizomycinu je podobné spektru gentamicinu, ale sisomycin je aktivnější než gentamicin pro různé druhy Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Spektinomycin je aktivní in vitro proti mnoha gram-pozitivním a gram-negativním mikroorganismům, ale jeho aktivita proti gonokokům, včetně kmenů rezistentních na penicilin, má klinický význam. V klinické praxi se spektinomycin používá jako alternativní léčba kapavky u pacientů s přecitlivělostí na penicilin nebo na gonokokovou rezistenci na penicilin a jiné léky.

Jedním z nejúčinnějších aminoglykosidů je amikacin. Amikacin je derivát kanamycinu A se širokým spektrem aktivity ve srovnání s jinými aminoglykosidy, včetně aerobních gramnegativních bakterií (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli, atd.) A Mycobacterium tuberculosis. Amikacin je rezistentní na enzymy, které inaktivují jiné aminoglykosidy, a může zůstat účinný proti kmenům Pseudomonas aeruginosa rezistentním na tobramycin, gentamicin a netilmicin. Podle některých údajů, v případě empirické léčby urgentních stavů, amikacin je nejvýhodnější, protože Více než 70% kmenů gramnegativních a grampozitivních bakterií je citlivých na jeho působení. Současně je nutné používat jiné aminoglykosidy v těžkých podmínkách pouze po potvrzení citlivosti vylučovaných mikroorganismů na gentamicin a další léčiva této skupiny, jinak může být léčba neúčinná.

Streptococcus spp. Je středně citlivý nebo rezistentní vůči aminoglykosidům, většina intracelulárních mikroorganismů je rezistentní vůči anaerobům: Bacteroides spp., Clostridium spp. Isepamycin (IV generace aminoglykosidů) je navíc účinný proti Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Aminoglykosidy mohou mít post-antibiotický účinek, který závisí na kmeni mikroorganismu a koncentraci léků v ohnisku infekce.

Prodloužené a rozšířené použití aminoglykosidů vedlo k vývoji (přibližně v polovině 70. let) získané rezistence mnoha kmenů mikroorganismů. Byly stanoveny tři možné mechanismy pro rozvoj rezistence vůči léčivům u bakterií:

1) enzymatická inaktivace - produkce enzymů bakteriemi, které modifikují antibiotika;

2) snížení propustnosti cytoplazmatické membrány (narušení buněčných transportních systémů);

3) modifikace cíle účinku - 30S podjednotky bakteriálního chromozomu (receptorový protein 30S podjednotky může být nepřítomný nebo může být změněn v důsledku chromozomální mutace).

Je popsán čtvrtý mechanismus rezistence na aminoglykosidy - tzv. přirozený odpor. Fakultativní mikroorganismy, které existují za anaerobních podmínek, jsou proto obvykle rezistentní vůči aminoglykosidům, protože od té doby se vyskytují v organismu nemají žádný transport kyslíku závislý na kyslíku uvnitř buňky.

Základ získané rezistence často spočívá v inaktivaci aminoglykosidu bakteriálními enzymy. To je hlavní typ rezistence mezi gramnegativními bakteriemi střevní skupiny, která je řízena plazmidy.

Byly nalezeny tři třídy enzymů destruktivních / modifikujících aminoglykosidy (tzv. Aminoglykosid modifikující enzymy, AGMP): acetyltransferáza (akceptovaná zkratka AAC), fosfotransferáza (APH), nukleotidyltransferáza (adenylyltransferáza, ANT). Každý enzym je reprezentován několika typy. Je známo více než 50 AGMP. Existuje minimálně 4 typy AAC, minimálně 5 typů ANT, více než 10 typů APH. Acetyltransferázy působí na aminoskupiny a fosfotransferázy a nukleotidyltransferázy působí na hydroxylové skupiny aminoglykosidové molekuly. V důsledku procesů acetylace, fosforylace a adenylace se mění struktura molekuly antibiotika, což zabraňuje kontaktu bakteriálního ribozomu, a proto aminoglykosid neinhibuje syntézu proteinů a buňka zůstává životaschopná.

Inaktivující enzymy jsou kódovány plasmidovými geny, které jsou přenášeny hlavně během konjugace. Široká distribuce rezistence tolerované plazmidy, zejména u nemocničních kmenů mikroorganismů, významně omezuje použití aminoglykosidů. Odolnější vůči působení bakteriálních enzymů je amikacin (vzhledem k přítomnosti postranních radikálů).

AHMP jsou lokalizovány převážně v prostoru periplazmatických buněk a nejsou vylučovány do extracelulárního prostoru. Největší počet AGMP je charakteristický pro gramnegativní bakterie a určuje vývoj zkřížené rezistence v rámci skupiny aminoglykosidů. Počet modifikujících enzymů v grampozitivních bakteriích je mnohem menší.

Předpokládá se, že není možné syntetizovat aminoglykosid, který nebude vystaven inaktivaci bakteriálními enzymy, protože existuje vazba mezi bakteriální aktivitou antibiotika a přítomností modifikujících funkčních skupin v jeho struktuře.

Sekundární rezistence vůči aminoglykosidům v mikroorganismech se rychle rozvíjí - rezistence „streptomycinu“. Kombinace aminoglykosidů s beta-laktamy může bránit rozvoji mikrobiální rezistence během léčby v důsledku synergie antibakteriálního účinku.

Generace aminoglykosidů I jsou vystaveny 15 enzymům, enzymům II generace - 10, 3 enzymy mohou působit na aminoglykosidy III a IV generace. V tomto ohledu, pokud se léčba infekčního onemocnění ukázala jako neúčinná léčiva III. Generace, nemá smysl předepisovat aminoglykosidy I nebo II generace.

Rezistence mikroorganismů vůči aminoglykosidům v důsledku změn ve struktuře ribozomů je poměrně vzácná (výjimkou je streptomycin). Modifikace ribozomů podléhá rezistenci na streptomycin u 5% kmenů Pseudomonas aeruginosa au poloviny kmenů Enterococcus spp. Pro takové kmeny enterokoků nemá kombinace streptomycinu s peniciliny synergický účinek in vitro, ale tyto mikroorganismy jsou obvykle citlivé na kombinaci gentamicinu s peniciliny, protože gentamicin nemá takový mechanismus pro rozvoj rezistence.

Existují bakterie závislé na streptomycinu, které tuto látku používají pro svůj růst. Tento jev je spojen s mutací vedoucí ke změnám receptorového proteinu P12.

Farmakokinetika všech aminoglykosidů je přibližně stejná. Aminoglykosidové molekuly jsou vysoce polární sloučeniny, a proto jsou špatně rozpustné v lipidech, a proto, když se užívají orálně, prakticky se neabsorbují z gastrointestinálního traktu (méně než 2% vstupují do systémového oběhu). U infekčních onemocnění gastrointestinálního traktu se však absorpce zvyšuje, takže dlouhodobé požití může vést k hromadění aminoglykosidů a výskytu toxických koncentrací. Hlavní cesty podávání aminoglykosidů s jejich systémovým použitím jsou IM / IV. Vazba aminoglykosidů na krevní proteiny je nízká a liší se u různých léčiv této skupiny od 0 do 30% (například tobramycin není prakticky vázán na proteiny). Čas na dosažení Cmax s intramuskulárním podáním aminoglykosidů - 1–1,5 hodiny U pacientů se závažným stavem, zejména šokem, může být absorpce po intramuskulární injekci zpomalena v důsledku špatného zásobení tkání krví. Retenční doba terapeutické koncentrace v krvi při podávání každých 8 hodin je přibližně 8–10 hodin Distribuční objem (0,15–0,3 l / kg) se blíží objemu extracelulární tekutiny a představuje 25% štíhlé tělesné hmoty. Vzhledem k jejich polaritě aminoglykosidy neprostupují většinou buněk. Jsou distribuovány převážně v krevní plazmě a extracelulární tekutině (včetně abscesní tekutiny, pleurálního výpotku, ascitických, perikardiálních, synoviálních, lymfatických a peritoneálních tekutin), s výjimkou mozkomíšního moku. V terapeutických koncentracích u dospělých aminoglykosidy neprocházejí hematoencefalickou bariérou, se zánětem meningů se zvyšuje permeabilita. Například při absenci zánětu může být koncentrace aminoglykosidu v mozkomíšním moku nižší než 10% séra, zatímco meningitida může dosáhnout 20-50% obsahu v krvi. Novorozenci dosahují vyšších koncentrací v mozkomíšním moku než dospělí. Existují však tkáně v těle, do kterých aminoglykosidová antibiotika dobře pronikají a kde se akumulují intracelulárně. Patří mezi ně orgány s dobrou dodávkou krve - játra, ledviny (hromadí se v kůře), tkáně vnitřního ucha. Koncentrace aminoglykosidů ve vnitřním uchu a ledvinách tak může být 10krát nebo vícekrát vyšší než jejich plazmatická hladina. V polymorfonukleárních leukocytech se aminoglykosidy nacházejí v koncentracích, které tvoří přibližně 70% extracelulárních koncentrací. Aminoglykosidy nejsou prakticky biotransformované. Vylučuje se ledvinami glomerulární filtrací v nezměněné formě a vytváří vysoké koncentrace v moči. Když se aminoglykosidy užívají ústy, 80–90% se vylučuje stolicí v nezměněné formě. Nízké koncentrace se nacházejí v žluči, mateřském mléce, bronchiální sekreci. T1/2 z krve u dospělých s normální funkcí ledvin je přibližně 2–2,5 hodiny; u dětí je tato doba delší (vzhledem k nezralosti mechanismů vylučování). Takže u novorozenců prvních dnů života T1/2 může být až 15–18 hodin, zkrácení na 21 dní života až 6 hodin1/2 zvyšuje se selháním ledvin (7krát nebo vícekrát). Při předávkování nebo kumulaci aminoglykosidů jsou účinná hemodialýza a peritoneální dialýza.

Hlavními indikacemi pro použití aminoglykosidů jsou závažné systémové infekce způsobené zejména aerobními gramnegativními bakteriemi a stafylokoky (gentamicin, netilmicin, amikacin, tobramycin atd.). Aminoglykosidy jsou někdy předepsány empiricky ve formě monoterapie, častěji - pokud je podezření na smíšenou etiologii - používají se v kombinaci s beta-laktamy a léky působícími proti anaerobům (například linkosamidy).

Aminoglykosidy mají úzký terapeutický rozsah a jsou toxičtějšími sloučeninami než jiné skupiny antibiotik, proto by měly být předepisovány pouze pro závažná onemocnění a pouze v případech, kdy jsou méně toxická antibakteriální činidla neúčinná nebo z nějakého důvodu kontraindikována.

Aminoglykosidy mohou být indikovány při léčbě nemocnic (nozokomiální, nozokomiální, z řečtiny. Nosokomeo - péče o nemocné) infekcí různých lokalizací, jsou účinné při bakteriémii, sepse, u pacientů s neutropenií, při endokarditidě, osteomyelitidě, v případech obstrukční bolesti, v případech podezření na sepse u pacientů s neutropenií, u endokarditidy, osteomyelitidy, u pacientů s neutropenií, u endokarditidy, osteomyelitidy, u pacientů s neutropenií, u pacientů s neutropenií;, absces v dutině břišní). V urologii se tyto léky používají (hlavně v nemocnici) při léčbě komplikovaných infekcí močového systému (těžké formy pyelonefritidy, perinephritis, urosepsis, ledviny carbuncle). Aminoglykosidy se používají při léčbě pooperačních hnisavých komplikací, po operacích kostí a kloubů, k prevenci infekcí u pacientů s neutropenií.

Aminoglykosidy jsou indikovány pro léčbu nebezpečných infekčních onemocnění, včetně mor a tularemie (zejména streptomycin).

Aminoglykosidy se používají v kombinační terapii tuberkulózy: streptomycin je jedním z hlavních léků proti tuberkulóze, používá se také k léčbě některých vzácných infekcí; kanamycin a amikacin jsou rezervní léky proti tuberkulóze.

Podle zvláštních indikací (intestinální infekce, selektivní intestinální dekontaminace) se aminoglykosidy podávají perorálně (neomycin, kanamycin).

Povinnými podmínkami pro jmenování aminoglykosidů jsou:

- přísný výpočet dávky s přihlédnutím k tělesné hmotnosti, věku pacienta, funkci ledvin, lokalizaci a závažnosti infekce;

- dodržování dávkovacího režimu;

- monitorování koncentrace látky v krvi;

- stanovení hladiny kreatininu v plazmě (v důsledku zvýšení T1/2 při selhání ledvin);

- audiometrie před a po léčbě.

V oftalmologii se aminoglykosidy (amikacin, gentamicin, neomycin, netilmicin, tobramycin) aplikují topicky ve formě instilací, subkonjunktiválních a intravitreálních injekcí a také systémově. Roztoky pro topické podávání se připravují ex tempore. Aminoglykosidy poměrně dobře procházejí hematoftalmickou bariérou. Při systémovém použití se terapeutická koncentrace ve vlhku v přední komoře a ve sklivci dosahuje pomalu (1–2 hodiny). Při vniknutí do spojivkového vaku nejsou prakticky vystaveny systémové absorpci, nacházejí se v terapeutických koncentracích ve stromatu rohovky, vlhkosti přední komory a sklovci po dobu 6 hodin.

Indikace pro stanovení aminoglykosidů v oční praxi jsou následující infekční a zánětlivá onemocnění: blefaritida, konjunktivitida, keratokonjunktivitida, bakteriální keratitida, dakryocystitida, uveitida atd. Aminoglykosidy se používají také k prevenci pooperačních a posttraumatických infekčních komplikací. Streptomycin je nejúčinnější pro léčbu poškození tuberkulózního oka.

Speciální topické formy gentamicinu, tobramycinu a neomycinu byly vyvinuty pro topickou aplikaci v oftalmologii a otolaryngologii pro hnisavé bakteriální infekce. Pro infekce s výraznou zánětlivou a alergickou složkou jsou lecformy účinné, vč. mast, s dodatečným obsahem dexamethasonu nebo betamethasonu.

Všechna aminoglykosidová antibiotika mají charakteristické toxické vlastnosti - ototoxicitu (kochleární a vestibulární), nefrotoxicitu a vzácně neurotoxicitu s rozvojem nervosvalové blokády.

Častěji se nefro- a ototoxicita projevuje u dětí, starších pacientů, zpočátku s poruchou funkce ledvin a sluchu. Vývoj nefrotoxicity u dětí do tří měsíců života je však méně pravděpodobný než u dospělých, protože mechanismus zachycení antibiotika aminoglykosidu kartáčovým okrajem epitelu ledvin není dosud dostatečně rozvinutý.

Podle studií na zvířatech a lidech je nefróza a ototoxicita aminoglykosidových antibiotik způsobena tím, že se hromadí ve vysokých koncentracích v kortikální látce ledvin, stejně jako v endolymfě a perilymfě vnitřního ucha.

Ototoxicita aminoglykosidů je závažným projevem jejich vedlejších účinků. Akumulace látky ve vnějších a vnitřních vlasových buňkách orgánu Corti vede k jejich změnám. Reverzní difúze látky do krevního oběhu je pomalá. T1/2 aminoglykosidy z tekutin vnitřního ucha 5-6krát více než T1/2 z krve. S vysokou sérovou koncentrací aminoglykosidu v krvi se zvyšuje riziko ototoxicity.

Závažnost přetrvávajících sluchových a vestibulárních poruch závisí na počtu poškozených vlasových buněk a zvyšuje se s rostoucí dobou léčby. Při opakovaném použití aminoglykosidů umírá stále více vlasových buněk, což může vést k hluchotě. Počet vlasů klesá s věkem, takže ototoxický účinek je pravděpodobnější u starších pacientů.

Ačkoli všechny aminoglykosidy jsou schopny způsobit jak sluchové, tak vestibulární poruchy, ototoxický účinek některých léčiv je částečně selektivní. Takže streptomycin a gentamicin obvykle způsobují vestibulární poruchy; amikacin, kanamycin a neomycin - sluchový, tobramycin - oba. Frekvence ototoxického účinku je obtížné odhadnout. Podle audiometrie je průměrně 10–25%. Kochleární poruchy u dětí se mohou projevit jako hluchota a u dětí mladších než 1 rok - hluchota. S rozvojem ototoxického účinku je na počátku narušeno vnímání vysokých frekvencí (více než 4000 Hz), které mohou být detekovány pomocí audiometrie, pak dochází k nevratné ztrátě sluchu, která je pro pacienta patrná.

Protože počáteční projevy ototoxicity jsou reverzibilní, pacienti, kteří užívají vysokodávková aminoglykosidová antibiotika a / nebo dlouhodobě, musí být pečlivě sledováni. Nicméně ztráta sluchu se může vyvinout několik týdnů po vysazení antibiotika.

Při použití parenterálně, nejvíce ototoksichny: neomycin> monomitsin> kanamycin> amikacin.

Poruchy vestibulárního systému se mohou projevit jako závratě, porucha motorické koordinace, změny chůze atd. Riziko vestibulárních poruch je zvláště velké při použití streptomycinu: podle studií se klinicky významné ireverzibilní vestibulární poruchy vyskytly u 20% pacientů užívajících streptomycin 500 mg 2krát denně po dobu 4 týdny.

Nefrotoxicita aminoglykosidů je způsobena tím, že se selektivně akumulují v epitelových buňkách kortikální vrstvy ledvin a mohou způsobit strukturální a funkční změny v proximálním tubulu. Při mírných dávkách roste tubulární epitel s vysokým možným rozvojem akutní tubulární nekrózy. Nefrotoxický účinek vede ke zvýšení sérového kreatininu nebo ke snížení clearance kreatininu. Mírná a obvykle reverzibilní renální dysfunkce je pozorována u 8-26% pacientů užívajících aminoglykosidy déle než několik dní. Nefrotoxicita závisí na celkové dávce, a proto se vyskytuje častěji při dlouhodobé léčbě. Nefrotoxický účinek je zvýšen, pokud Cmin v krvi převyšuje toxický práh. Samostatné aminoglykosidy se liší ve stupni nefrotoxicity, která podle pokusů na zvířatech závisí na koncentraci léčiva v kortikální látce ledvin. Neomycin ve větší míře než jiné aminoglykosidy se hromadí v ledvinách a má vysokou nefrotoxicitu, používá se hlavně lokálně. Nejméně nefrotoxicita u streptomycinu a netilmicinu. Ve srovnání s gentamicinem je amikacin méně nefrotoxický, ale poněkud ototoxičtější (sluchová část osmého páru kraniálních nervů je častěji postižena vestibulárním). Pravděpodobnost ototoxicity je vyšší v případě renální dysfunkce a dehydratace, vč. hořet. Jednorázová denní dávka (80–100% standardní dávky) snižuje riziko toxických účinků při zachování podobné klinické účinnosti. Stupeň nefrotoxicity se snižuje v rozmezí: gentamicin> amikacin> kanamycin> tobramycin. Předpokládá se, že rizikovými faktory pro nefrotoxické účinky jsou starší věk, onemocnění jater a septický šok. Nejnebezpečnějším důsledkem poškození ledvin je pomalejší vylučování látky, což dále zvyšuje toxicitu. Vzhledem k tomu, že buňky proximálních tubulu jsou schopny se regenerovat, zhoršená funkce ledvin je obvykle reverzibilní, pokud pacient nemá předchozí renální patologii.

Aminoglykosidy mohou zhoršit neuromuskulární přenos, což způsobuje neuromuskulární blokádu. V důsledku slabosti membránových a jiných dýchacích svalů je možná respirační paralýza. Podle pokusů na zvířatech aminoglykosidy inhibují uvolňování acetylcholinu z presynaptických terminálů a snižují citlivost n-cholinergních receptorů na něm na postsynaptických membránách.

Riziko této komplikace se zvyšuje v následujících případech: výskyt toxické koncentrace léku v krvi (8-10krát vyšší než terapeutická); dědičnou nebo získanou predispozici k poruchám neuromuskulárního přenosu (například parkinsonismus, myastenie); neonatální období, zejména u předčasně narozených dětí (neonatální zásoby acetylcholinu jsou malé a když dochází ke vzrušení v synaptické mezeře, uvolňuje se méně; děti navíc mají vyšší acetylové a butyrylcholinesterázové aktivity, které ničí acetylcholin); Současné jmenování svalových relaxancií a jiných léků, které ovlivňují neuromuskulární přenos.

Účinek aminoglykosidů na neuromuskulární vedení je vyrovnán vápníkem, proto jsou vápenaté soli podávány pacientovi v léčbě této komplikace.

Jiné neurologické poruchy, které mohou způsobit aminoglykosidy, zahrnují encefalopatii a parestézii. Streptomycin může způsobit poškození optického nervu.

Aminoglykosidy nejsou silnými alergeny, proto je vzácně pozorována kožní vyrážka, svědění, otok. Dráždivý účinek se správnou technikou zavádění je zřídka viditelný.

Projevy toxických účinků aminoglykosidů jsou také možné, pokud se aplikují lokálně (zejména na pozadí selhání ledvin). Při dlouhodobém vnějším použití, zejména ve velkých oblastech poškozené kůže (rozsáhlé rány, popáleniny), se léky vstřebávají do systémového oběhu. Aminoglykosidy se rychle vstřebávají, když jsou injikovány do serózních dutin, s možnou blokádou neuromuskulárního přenosu.

Použití během těhotenství. Všechny aminoglykosidy procházejí placentou, někdy vytvářejí významné koncentrace v pupečníkové krvi a / nebo plodové vodě a mohou mít nefrotoxický účinek na plod (koncentrace aminoglykosidů v krvi plodu je 50% hladiny v mateřské krvi). Kromě toho existují zprávy, že některé aminoglykosidy (streptomycin, tobramycin) způsobily ztrátu sluchu až po úplnou nevratnou bilaterální vrozenou hluchotu u dětí, jejichž matky během těhotenství dostávaly aminoglykosidy. O použití jiných aminoglykosidů během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné údaje, nebyly provedeny adekvátní a přísně kontrolované studie o použití u lidí. V tomto ohledu je použití aminoglykosidů v těhotenství možné pouze ze zdravotních důvodů, kdy jiné skupiny antibiotik nemohou být použity nebo byly neúčinné.

Použití během kojení. Aminoglykosidy pronikají do mateřského mléka v různých, ale malých množstvích (například až 18 µg / ml pro kanamycin). Nicméně, aminoglykosidy jsou špatně absorbovány z gastrointestinálního traktu a související komplikace u dětí nejsou registrovány. Nicméně, v době léčby by měla přestat kojení, protože je vysoká pravděpodobnost dysbiózy u dítěte.

Interakce s jinými léky. Antibiotika aminoglykosidy jsou farmaceuticky nekompatibilní s peniciliny, cefalosporiny, heparinem sodným, chloramfenikolem (vysrážený). Nelze jej předepisovat současně a také během 2-4 týdnů po léčbě aminoglykosidy, ototoxickými (furosemid, kyselina ethakrynová, polymyxiny, glykopeptidy, kyselina acetylsalicylová atd.) A nefrotoxickými (methicilin, polyurethiny, kyselina acetylsalicylová atd.) A sopečným traktem vaječníků a tukové tkáně, glykoproteinů, glyceptidů a nefrotoxických látek. acyklovir, ganciklovir, amfotericin B, přípravky z platiny a zlata, dextrany - poliglyukin, reopoliglyukin, indomethacin atd.). Svalové relaxanty zvyšují pravděpodobnost paralýzy dýchacích cest. Indometacin, fenylbutazon a další nesteroidní protizánětlivé léky, které ovlivňují průtok krve ledvinami, mohou zpomalit vylučování aminoglykosidů z těla. Při současném a / nebo postupném použití dvou nebo více aminoglykosidů (neomycin, gentamicin, monomitsin a tobramycin, netilmicin, amikacin) je jejich antibakteriální působení oslabeno (konkurence o jeden "zachytávací" mechanismus mikrobiální buňkou) a toxické účinky jsou zvýšeny. Se souběžným použitím s prostředky pro inhalační anestézii, vč. methoxyfluran, léčivé látky, opioidní analgetika, síran hořečnatý a polymyxiny pro parenterální podávání, jakož i transfúze velkých množství krve s konzervačními látkami s obsahem citrátu zvyšuje neuromuskulární blokádu.

Přítomnost reakcí přecitlivělosti na jeden z aminoglykosidů v anamnéze je kontraindikací pro jmenování jiných léků v této skupině v důsledku přítomnosti křížové hypersenzitivity. Při systémovém užívání antibiotik-aminoglykosidů je nutné porovnat riziko a přínosy v souvislosti s následujícími zdravotními problémy: dehydratací, těžkým selháním ledvin s azotemií a urémií, lézemi VIII párů lebečních nervů, onemocněním sluchového a vestibulárního aparátu, neuritidy sluchového nervu, myastenie, parkinsonismu a botulismu (vzhledem k tomu, že aminoglykosidy mohou způsobit zhoršený neuromuskulární přenos, který vede k dalšímu oslabení kosterních svalů), předčasně neonatálně NCE děti, stáří.

Je třeba mít na paměti, že podmínky vedoucí k výskytu ototoxicity a nefrotoxicity jsou: prodloužený přebytek (dokonce až na nepatrný stupeň) terapeutické koncentrace léčiva v krvi; onemocnění ledvin a kardiovaskulárního systému, vedoucí k kumulaci; onemocnění, která usnadňují pronikání aminoglykosidu do mozkomíšního moku vnitřního ucha (otitis media, meningitida, porodní trauma, hypoxie při porodu atd.), současné podávání otho- a nefrotoxických léků.

Aby se předešlo nefrotoxicitě aminoglykosidů, je nutné neustálé sledování renálních funkcí: analýza moči, analýza krve s určením kreatininu a výpočet glomerulární filtrace každé tři dny (pokud se tento ukazatel sníží o 50%, je nutný odchod z léčiva), monitoruje se koncentrace léčiva v krvi. Je třeba mít na paměti, že u pacientů s renální insuficiencí se aminoglykosidy akumulují a zvyšuje se riziko nefrotoxického účinku, a proto je nutná úprava dávky.

Pro prevenci ototoxicity je nutné provádět minimálně dvakrát týdně audiometrické a laboratorní monitorování a také pečlivé monitorování koncentrací aminoglykosidů v krvi.

V souvislosti s možností zhoršeného neuromuskulárního přenosu během léčby aminoglykosidy by tyto léky neměly být podávány pacientům s myasthenia, na pozadí a po zavedení svalových relaxancií.

Vzhledem k tomu, že farmakokinetika aminoglykosidů je variabilní a terapeutické koncentrace mohou být překročeny, je nutné během léčby monitorovat koncentraci léčiv v krvi. Hodnoty maximálních krevních koncentrací se liší u různých pacientů a závisí na distribučním objemu. Hodnota distribučního objemu závisí na tělesné hmotnosti, objemu tekutiny a tukové tkáně, stavu pacienta. Distribuční objem je například zvýšen u pacientů s rozsáhlými popáleninami, ascites a naopak se sníženou svalovou dystrofií.

Pro aminoglykosid T1/2 z vnitřního ucha a ledvin může dosáhnout 350 hodin nebo více. Stopové koncentrace antibiotik v krvi se stanoví po dobu dvou nebo více týdnů po ukončení léčby. V tomto ohledu není možné provádět opakovaný průběh léčby aminoglykosidy po dobu 2-4 týdnů po posledním podání léčiva v této skupině z důvodu vysoké pravděpodobnosti vedlejších účinků.

V zubní praxi se aminoglykosidy používají při osteomyelitidách a dalších závažných procesech způsobených mnohočetnou lékovou rezistencí vůči jiným antibiotikům, jakož i topicky (gentamicin) při parodontitidě, stomatitidě, cheilitis.

Kojenci, kteří dostávali streptomycin v dávkách převyšujících maximální dávku, měli depresi CNS (stupor, letargii, kómu nebo hlubokou respirační depresi). Je třeba mít na paměti, že všechny aminoglykosidy mohou způsobit blokádu neuromuskulárního přenosu. Je třeba dbát zvýšené opatrnosti (včetně použití amikacinu, gentamycinu, kanamycinu, netilmicinu a tobramycinu), pokud se používají u předčasně narozených dětí a novorozenců, protože jejich funkce ledvin jsou nedostatečně rozvinuté a to může vést ke zvýšení T1/2 a projev toxických účinků.

Závěrem je třeba poznamenat, že aminoglykosidy jsou širokospektrální baktericidní antibiotika s převažující účinností proti aerobní gramnegativní flóře. Navzdory skutečnosti, že aminoglykosidy mají ve srovnání s jinými antibiotiky větší toxicitu, neztratily svůj význam a používají se k léčbě závažných infekcí, včetně endokarditida, sepse, tuberkulóza. Důležitým rysem působení aminoglykosidů je jejich aktivita proti většině původců nebezpečných infekčních onemocnění.

farmacie / Farmakologie / Aminoglykosidy

12. KLINICKÉ A FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI ANTIBIOTICKÝCH AMINOGLICOSIDOVÝCH SKUPIN t

Aminoglykosidy - širokospektrální baktericidní antibiotika, skupina antibiotik se společnou chemickou strukturou v přítomnosti molekuly amino-cukru, vázaná glykosidovou vazbou s aminocyklickým kruhem. Hlavní klinický význam spočívá v aktivitě proti aerobním gramnegativním bakteriím (Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Protea, Klebsiella, Enterobacter, Serratio) a Staphylococcus (včetně t

meticilin-rezistentní). Mají rychlejší účinek než beta-laktamy, velmi vzácně způsobují alergické reakce, ale zároveň jsou toxičtější. Anaerobní flóra a většina grampozitivní mikroflóry jsou rezistentní vůči aminoglykosidům.

První aminoglykosid byl streptomycin, izolovaný v roce 1944 s aktinomycety Streptomyces griseus. V roce 1957 byl izolován kanamycin. Na počátku éry antibiotické terapie byl streptomycin spolu s penicilinem používán téměř nekontrolovatelně, což přispělo ke zvýšení rezistence patogenů na banální infekce a vzniku částečné zkřížené rezistence na jiné aminoglykosidy.

Následně, vzhledem k vysoké ototoxicitě a nefrotoxicitě, streptomycinu, rychlému rozvoji rezistence na něj, byla většina patogenů používána téměř výhradně jako součást kombinovaných režimů specifických tuberkulózyyopro, stejně jako některé vzácné, dnes téměř eradikované infekce jako mor, Hlavním aminoglykosidem používaným v jiných klinických situacích se stal dlouhodobě kanamycin.

Aminoglykosidy jsou klasifikovány podle generací. (tab. 1).

Při požití aminoglykosidů prakticky nejsou absorbovány v gastrointestinálním traktu (GIT), proto se používají parenterálně (kromě neomycinu) - intramuskulárně, intravenózně, intraperitoneálně a intrapleurálně. U novorozenců může být zvýšená propustnost sliznic absorbována v gastrointestinálním traktu. Ve srovnání s beta-laktamy a fluorochinolony procházejí tkáňovými bariérami horšími (krevní mozek atd.) A procházejí placentou.

Aminoglykosidy jsou distribuovány v extracelulární tekutině, včetně séra, exsudátu abscesu, ascitických, perikardiálních, pleurálních, synoviálních, lymfatických a peritoneálních tekutin, vytvářejí nižší koncentrace v bronchiální sekreci, žluči, mateřském mléku. Vysoké hladiny jsou pozorovány v orgánech s dobrým přísunem krve: játry, plíce, ledviny (kde se hromadí v kortikální látce).

Po podání se rychle a úplně vstřebávají. Průměrná terapeutická koncentrace se udržuje po dobu 8 hodin.

V játrech nejsou metabolizovány. Vylučuje se v nezměněné podobě ledvinami. Při normální funkci ledvin je poločas většiny aminoglykosidů asi 2 hodiny, u novorozenců, v důsledku nezralosti ledvin, roste T1 / 2 na 5–8 hodin, při vylučování ledviny vytvářejí velmi vysoké koncentrace aminoglykosidů v moči, 5–10krát vyšší než plazmatické koncentrace. krev a zpravidla mnohonásobně vyšší než minimální baktericidní koncentrace u většiny gramnegativních patogenů močových infekcí.

Díky tomu jsou aminoglykosidy vysoce účinné při infekcích močových cest (pyelonefritida, cystitida, uretritida). Při selhání ledvin se významně zvyšuje poločas a dochází k kumulaci (akumulaci) antibiotika.

Také v endolymfě vnitřního ucha vznikají poměrně vysoké koncentrace aminoglykosidů, což vysvětluje jejich selektivní toxický účinek na ledviny a sluchový orgán. Je to však právě tato vlastnost, která činí aminoglykosidy léky, které jsou vhodné při těžké akutní bakteriální nefritidě a akutní labyrintitidě (zánět vnitřního ucha).

Aminoglykosidy se mohou vstřebávat, pokud se aplikují lokálně na povrchy popálenin, vředy nebo rány (roztoky nebo masti) a může se objevit systémová toxicita (oto- nebo nefrotoxicita).

Aminoglykosidy mají baktericidní účinek, který je spojen s tvorbou ireverzibilních kovalentních vazeb s proteiny 30S podjednotky bakteriálních ribozomů, což vede k narušení biosyntézy proteinu v ribozomech, což způsobuje přerušení toku genetické informace v buňce. Z tohoto důvodu vykazují rychlý terapeutický účinek u většiny závažných infekcí způsobených citlivými mikroorganismy a jejich klinická účinnost závisí mnohem méně na imunitě pacienta než na účinnosti bakteriostatik. To z nich činí jeden z léků volby pro těžké infekce spojené s hlubokým potlačením imunity.

Spektrum aktivity aminoglykosidů

Gram (+) cocci: Staphylococcus, včetně PRSA a některých MRSA (generace aminoglykosidů II-III).

Streptokoky a enterokoky jsou středně citlivé na streptomycin.

Gram (-) cocci: Gonokoky, meningokoky jsou středně citlivé.

Gram (-) tyčinky: E.coli, proteasy (generace aminoglykosidů I-III), Klebsiella, enterobakterie, serings (generace aminoglykosidů II-III).

P.aeruginosa (generace aminoglykosidů II-III)

Mycobacterium: M.tuberculosis (streptomycin, kanamycin a amikacin)

Působení aminoglykosidů vyžaduje aerobní podmínky (přítomnost kyslíku) jak uvnitř bakteriální cílové buňky, tak v tkáních infekčního ohniska. Proto aminoglykosidy nepůsobí na anaerobní mikroorganismy a nejsou dostatečně účinné v orgánech se špatným přísunem krve, v hypoxemických nebo nekrotických (mrtvých) tkáních, v dutinách a dutinách abscesů.

Podle stupně snížení antibakteriálního účinku mohou být aminoglykosidy uspořádány následovně: amikacin> netilmicin> sisomycin> gentamicin> tobramycin> streptomycin> neomycin> kanamycin> monomitsin.

Aminoglykosidy první generace. Široce se používá pouze kanamycin. Streptomycin se používá hlavně jako léčivo proti TB. Neomycin a monomycin se nepoužívají parenterálně kvůli jejich vysoké toxicitě a jsou podávány perorálně pro střevní infekce, stejně jako pro předoperační „sterilizaci“ střeva a lokálně. Kanamycin, nejméně toxický z léků první generace, je horší než druhá a třetí generace aminoglykosidů v aktivitě proti pneumokokům, enterokokům a mnoha nozokomiálním gram-negativním bakteriálním kmenům, nepůsobí na modrý bacilus hnisu.

Aminoglykosidy druhé generace aktivní proti Pseudomonas aeruginosa, působí na kmeny mikroorganismů, u kterých se vyvinula rezistence vůči aminoglykosidům první generace.

Gentamicin působí na mikroflóru rezistentní na kanamycin, některé kmeny Pseudomonas aeruginosa, které jsou lepší než tobramycin v aktivitě proti enterokokům a serkám, ale nižší než u anti-pseudomonadální aktivity, mají větší nefrotoxicitu.

Třetí generace aminoglykosidů aktivní proti Pseudomonas aeruginosa. Sekundární rezistence mikroflóry k nim je mnohem méně běžná než u léků první a druhé generace.

Tobramycin ve srovnání s gentamicinem méně nefrotoxický.

Sizomitsin - nejaktivnější léčivo mezi aminoglykosidy druhé generace.

Netilmicin má ve srovnání s jinými aminoglykosidy méně oto a nefrotoxicity.

Mechanismy odolnosti bakterií vůči aminoglykosidům

Odolnost mikroorganismů vůči streptomycinu se vyvíjí mnohem rychleji než jiné aminoglykosidy a částečně se kříží. Kmeny rezistentní vůči streptomycinu jsou ve většině případů citlivé na všechny ostatní aminoglykosidy. Kmeny rezistentní na streptomycin, monomitsin a neomycin, často

citlivé na gentamicin a další nové aminoglykosidy.

Indikace a principy použití na terapeutické klinice

- Empirická terapie (ve většině případů předepsaná v kombinaci s beta-laktamy, glykopeptidy nebo antianerobnimi léky, v závislosti na domnělých patogenech):

1) Sepse nejasné etiologie.

3) Posttraumatická a pooperační meningitida.

5) Nosokomiální pneumonie (včetně ventilace).

8) Infekce pánevních orgánů.

10) Pooperační nebo posttraumatická osteomyelitida.

12) Infekce oka - bakteriální zánět spojivek a keratitida.

14) Tularémie (streptomycin, gentamicin).

16) Tuberkulóza (streptomycin, kanamycin).

17) Enterokoková infekce (gentamicin).

Dekontaminace střev před plánovanou operací na tlustém střevě

střeva (neomycin nebo kanamycin v kombinaci s erythromycinem).

Aminoglykosidy snadno pronikají extracelulárními prostory, stejně jako pleurální, peritoneální a synoviální tekutiny. Nicméně nepronikají dobře do mozkomíšního moku (CSF) a do oční tekutiny, stejně jako do tkáně prostaty. Proto jsou neúčinné při systémovém podávání meningitidy a encefalitidy, oftalmitidy, prostatitidy, a to i způsobených mikroorganismy, které jsou na ně citlivé. Při meningitidě a encefalitidě způsobené citlivými mikroorganismy může být prováděno endolyumbální podávání.

Denní dávky a četnost aminoglykosidů

Klinická účinnost aminoglykosidů ve většině případů závisí na jejich maximální plazmatické koncentraci a ne na udržení konstantní koncentrace, takže ve většině klinických situací mohou být podávány 1 krát denně, zatímco nefrotoxicita se snižuje a terapeutický účinek se nemění, ale u závažných infekcí. jako je bakteriální endokarditida, sepse, závažná pneumonie, meningitida, novorozenecké období, takový způsob podávání je nepřijatelný a upřednostňuje se klasický režim, ve kterém strepto Mitsin, kanamycin a amikacin se podávají dvakrát denně a gentamicin, tobramycin a netilmicin - 2–3krát denně.

Při jednorázové dávce se aminoglykosidy nejlépe podávají intravenózně po dobu 15–20 minut, protože je těžké podávat velké množství léčiva intramuskulárně.

Volba dávky aminoglykosidů je ovlivněna faktory, jako je tělesná hmotnost pacienta, lokalizace a závažnost infekce, funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že aminoglykosidy jsou distribuovány v extracelulární tekutině a nehromadí se v tukové tkáni, jejich dávka pro obezitu by měla být snížena. V případě překročení ideální tělesné hmotnosti o 25% nebo více by měla být dávka vypočtená na základě skutečné tělesné hmotnosti snížena o 25%. U vyčerpaných pacientů by měla být dávka naopak zvýšena o 25%.

U pacientů s renální insuficiencí musí být sníženy dávky aminoglykosidů. Toho je dosaženo buď snížením jedné dávky nebo zvýšením intervalů mezi injekcemi.

Vzhledem k tomu, že farmakokinetika aminoglykosidů je nestabilní a závisí na řadě faktorů, k dosažení maximálního klinického účinku při současném snížení rizika nežádoucích reakcí, monitorování léčiv. Současně stanovte maximální a zbytkové koncentrace aminoglykosidů v séru

krev. Maximální koncentrace (60 minut po i / m nebo 15–30 minut po ukončení intravenózní cesty), na kterých závisí účinnost léčby, by měly být určeny pro gentamicin, tobramycin a netilmicin v obvyklém dávkovacím režimu.

ne méně než 6–10 µg / ml, pro kanamycin a amikacin - ne méně než 20–30 µg / ml.

Vzhledem k tomu, že aminoglykosidy se vylučují z těla v nezměněné formě močí, nejvýznamnějším indikátorem funkce ledvin je clearance endogenního kreatininu (glomerulární filtrace). Pro správný výběr dávky aminoglykosidů musí být před podáním léku provedeno stanovení kreatininu v séru a výpočet jeho clearance a opakováno každé 2–3 dny.

Snížení clearance kreatininu o více než 25% od počáteční úrovně indikuje možný nefrotoxický účinek aminoglykosidů, pokles o více než 50% je indikací pro zrušení aminoglykosidů.