Co je to makrolidové antibiotikum?

Makrolidy jsou třídou antibiotik, jejichž základem je chemická struktura makrocyklického laktonového kruhu. V závislosti na počtu atomů uhlíku v kruhu jsou makrolidy rozděleny na 14-členné (erythromycin, roxithromycin, klaritromycin), 15-členné (azithromycin) a 16-členné (midekamycin, spiramycin, josamycin). Hlavním klinickým významem je aktivita makrolidů proti grampozitivním kokovým a intracelulárním patogenům (mykoplazma, chlamydia, campylobacter, legionella). Makrolidy patří mezi nejméně toxická antibiotika.

Klasifikace makrolidů

Mechanismus působení

Antimikrobiální účinek je způsoben porušením syntézy proteinů na ribozomech mikrobiální buňky. Makrolidy mají zpravidla bakteriostatický účinek, ale ve vysokých koncentracích jsou schopny působit baktericidně proti GABHS, pneumokokům, černému kašli a záškrtu. Makrolidy vykazují PAE proti grampozitivním kokům. Kromě antibakteriálního působení mají makrolidy imunomodulační a mírnou protizánětlivou aktivitu.

Spektrum činností

Makrolidy jsou aktivní proti gram-pozitivním kokům, jako je S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus (kromě MRSA). V posledních letech bylo zaznamenáno zvýšení rezistence, ale současně 16-členné makrolidy mohou v některých případech zůstat aktivní proti pneumokokům a pyogenním streptokokům rezistentním na 14- a 15-členné léky.

Makrolidy působí na původce černého kašle a záškrtu, moraccelly, legionely, kampylobakterů, listerií, spirochet, chlamydií, mykoplazmat, ureaplasmy, anaerobů (kromě B. fragilis).

Azithromycin je lepší než jiné makrolidy v aktivitě proti H.influenzae a klaritromycinu - proti H.pylori a atypickým mykobakteriím (M.avium atd.). Účinek klaritromycinu na H.influenzae a řadu dalších patogenů je zvýšen jeho aktivním metabolitem, 14-hydroxylaritromycinem. Spiramycin, azithromycin a roxithromycin jsou účinné proti některým prvkům (T.gondii, Cryptosporidium spp.).

Mikroorganismy z čeledi Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. a Acinetobacter spp. mají přirozenou odolnost vůči všem makrolidům.

Farmakokinetika

Absorpce makrolidů v gastrointestinálním traktu závisí na typu léčiva, dávkové formě a přítomnosti potravy. Jídlo významně snižuje biologickou dostupnost erythromycinu, v menší míře roxithromycin, azithromycin a midecamycin, nemá prakticky žádný vliv na biologickou dostupnost klaritromycinu, spiramycinu a josamycinu.

Makrolidy jsou tkáňová antibiotika, protože jejich sérové ​​koncentrace jsou významně nižší než koncentrace v tkáni a liší se podle různých léčiv. Nejvyšší sérové ​​koncentrace jsou pozorovány u roxithromycinu, nejnižšího - azithromycinu.

Makrolidy se v různé míře váží na plazmatické proteiny. Nejvyšší vazba na plazmatické proteiny je pozorována u roxithromycinu (více než 90%), nejnižšího - ve spiramycinu (méně než 20%). Jsou dobře distribuované v těle, vytvářejí vysoké koncentrace v různých tkáních a orgánech (včetně prostaty), zejména během zánětu. Zároveň makrolidy pronikají do buněk a vytvářejí vysoké intracelulární koncentrace. Špatně procházejí BBB a hematoftalmickou bariérou. Projděte placentou a vstupte do mateřského mléka.

Makrolidy jsou metabolizovány v játrech za účasti mikrozomálního systému cytochromu P-450, metabolity se vylučují převážně žlučí. Jeden z metabolitů klaritromycinu má antimikrobiální aktivitu. Metabolity se vylučují převážně žlučí, renální exkrece je 5-10%. Poločas léků se pohybuje od 1 hodiny (midecamycin) do 55 hodin (azithromycin). U selhání ledvin u většiny makrolidů (kromě klaritromycinu a roxithromycinu) se tento parametr nemění. Při cirhóze jater je možné významné zvýšení poločasu erythromycinu a josamycinu.

Nežádoucí účinky

Makrolidy jsou jednou z nejbezpečnějších skupin ILA. HP je obecně vzácné.

Gastrointestinální trakt: bolest nebo nepohodlí v žaludku, nevolnost, zvracení, průjem (nejčastěji způsobuje erytromycin, má prokinetický účinek, nejméně ze všech - spiramycin a josamycin).

Játra: přechodné zvýšení aktivity transamináz, cholestatická hepatitida, která se může projevit jako žloutenka, horečka, celková malátnost, slabost, bolest břicha, nevolnost, zvracení (často s erythromycinem a klarithromycinem, velmi vzácně se spiramycinem a josamycinem).

CNS: bolesti hlavy, závratě, ztráta sluchu (vzácně se zavedením velkých dávek erythromycinu nebo klaritromycinu).

Srdce: prodloužený QT interval na elektrokardiogramu (vzácné).

Lokální reakce: flebitida a tromboflebitida s / v úvodu, způsobené lokálním dráždivým účinkem (makrolidy nemohou být zadávány v koncentrované formě a proudu, jsou zaváděny pouze pomalou infuzí).

Alergické reakce (vyrážka, kopřivka atd.) Jsou velmi vzácné.

Indikace

Infekce VDP: streptokoková tonzillopharyngitis, akutní sinusitida, CCA u dětí (azithromycin).

Infekce PDP: exacerbace chronické bronchitidy, pneumonie získané v komunitě (včetně atypických).

Záškrt (erythromycin v kombinaci s anti-difterickým sérem).

STI: chlamydie, syfilis (kromě neurosyfilis), chancroid, pohlavní lymphogranuloma.

Těžká akné (erythromycin, azithromycin).

Campylobacter gastroenteritida (erythromycin).

Eradikace H. pylori v žaludečním vředu a vředech dvanáctníku (klarithromycin v kombinaci s amoxicilinem, metronidazolem a antisekrečními léky).

Prevence a léčba mykobakterií způsobených M.avium u pacientů s AIDS (klaritromycin, azithromycin).

prevence černého kašle u osob vystavených pacientům (erythromycin);

sanace nosičů meningokoku (spiramycinu);

celoroční prevence revmatismu s alergií na penicilin (erythromycin);

prevence endokarditidy ve stomatologii (azithromycin, klaritromycin);

střevní dekontaminace před operací tlustého střeva (erythromycin v kombinaci s kanamycinem).

Kontraindikace

Alergická reakce na makrolidy.

Těhotenství (klaritromycin, midekamitsin, roksitromitsin).

Kojení (josamycin, klaritromycin, midekamitsin, roxithromycin, spiramycin).

Varování

Těhotenství Existují důkazy o nežádoucích účincích klaritromycinu na plod. Informace prokazující bezpečnost roxithromycinu a midecamycinu pro plod nejsou dostupné, proto by neměly být předepisovány během těhotenství. Erytromycin, josamycin a spiramycin nemají negativní vliv na plod a mohou být podávány těhotným ženám. Azithromycin se používá v těhotenství v případě nouze.

Kojení. Většina makrolidů proniká do mateřského mléka (údaje o azithromycinu nejsou dostupné). Bezpečnostní informace pro kojené dítě jsou dostupné pouze pro erythromycin. Je třeba se vyhnout používání jiných makrolidů pro kojící ženy.

Pediatrie Bezpečnost klaritromycinu u dětí do 6 měsíců nebyla stanovena. Poločas roxithromycinu u dětí se může zvýšit až na 20 hodin.

Geriatrie Neexistují žádná omezení pro použití makrolidů u starších osob, ale je nutné vzít v úvahu možné změny funkce jater související se stárnutím, jakož i zvýšené riziko ztráty sluchu při použití erythromycinu.

Porucha funkce ledvin. Při poklesu clearance kreatininu o méně než 30 ml / min se může poločas klarithromycinu zvýšit na 20 hodin a jeho aktivní metabolit na 40 hodin, přičemž poločas vylučování roxithromycinu se může zvýšit na 15 hodin při snížení clearance kreatininu na 10 ml / min. V takových situacích může být nezbytné upravit dávkovací režim těchto makrolidů.

Jaterní dysfunkce. Při závažných onemocněních jater by měly být makrolidy používány s opatrností, protože poločas se může zvýšit a zvyšuje se riziko hepatotoxicity, zejména u léčiv, jako je erythromycin a josamycin.

Onemocnění srdce. Při prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramu používejte opatrně.

Lékové interakce

Většina lékových interakcí makrolidů je založena na jejich inhibici cytochromu P-450 v játrech. Podle závažnosti jeho inhibice mohou být makrolidy distribuovány v následujícím pořadí: klarithromycin> erythromycin> josamycin = midecamycin> roxithromycin> azithromycin> spiramycin. Makrolidy inhibují metabolismus a zvyšují koncentraci nepřímých antikoagulancií v krvi, teofylinu, karbamazepinu, kyselině valproové, disopyramidu, námelových lécích, cyklosporinu, což zvyšuje riziko vzniku HP, které je charakteristické pro tyto léky, a může vyžadovat úpravu jejich dávkovacího režimu. Nedoporučuje se kombinovat makrolidy (kromě spiramycinu) s terfenadinem, astemizolem a cisapridem vzhledem k riziku vzniku závažných poruch srdečního rytmu v důsledku prodloužení QT intervalu.

Makrolidy mohou zvýšit biologickou dostupnost digoxinu, pokud se podávají oslabením jeho inaktivace střevní mikroflóry.

Antacida snižují absorpci makrolidů, zejména azithromycinu, v gastrointestinálním traktu.

Rifampicin zvyšuje metabolismus makrolidů v játrech a snižuje jejich koncentraci v krvi.

Makrolidy by neměly být kombinovány s linkosamidy kvůli podobnému mechanismu účinku a možné konkurenci.

Erytromycin, zvláště když je v úvodu, může zvýšit vstřebávání alkoholu v zažívacím traktu a zvýšit jeho koncentraci v krvi.

Informace o pacientovi

Většina makrolidů by měla být užívána 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle a bez ohledu na jídlo lze užívat pouze klaritromycin, spiramycin a josamycin.

Erytromycin by měl být užíván s plnou sklenicí vody.

Kapalné dávkové formy pro požití připravte a vezměte v souladu s přiloženými pokyny.

Přísně dodržujte režim a režim léčby během celého průběhu léčby, dávku nevynechávejte a užívejte ji v pravidelných intervalech. Jestliže vynecháte dávku, vezměte si ji co nejdříve; Neužívejte, pokud je téměř čas na další dávku; dávku nezdvojujte. Vydržet trvání terapie, zejména pro streptokokové infekce.

Nepoužívejte drogy, které vypršela.

Poraďte se s lékařem, pokud během několika dnů nedojde ke zlepšení nebo se objeví nové příznaky.

Neužívejte makrolidy s antacidy.

Během léčby erythromycinem nepijte alkohol.

Makrolidová antibiotika: názvy, použití, indikace

Makrolidy - antibakteriální látky nové generace. Základem struktury tohoto typu antibiotik je makrocyklický laktonový kruh. Tento fakt dal název celé skupině drog. V závislosti na počtu atomů uhlíku obsažených v kruhu jsou všechny makrolidy: 14, 15 a 15-členné.

Antibiotika - makrolidy jsou účinné proti gram-pozitivním kokům, stejně jako intracelulárním patogenům: mykoplazmatům, chlamydií, campylobakterům, legionelám. Tato skupina léčiv patří k nejméně toxickým antibiotikům a seznam léků v ní obsažených je poměrně rozsáhlý.

Dnes budeme hovořit o makrolidových antibiotikách, zvažujeme jména, aplikace, indikace pro použití - to vše se dozvíte a zjistíte a diskutujete:

Makrolidová antibiotická jména

Skupina těchto léků obsahuje spoustu léků - antibiotika nové generace. Nejznámější z nich jsou:

Přírodní makrolidy: Oleandomycin fosfát, erythromycin, erycyklin spiramycin, stejně jako midecamycin, leukomycin a josamycin.

Semisyntetické makrolidy: roxithromycin, klarithromycin, dirithromycin. Tato skupina také zahrnuje: Flurutromycin, Azithromycin a Rokitamycin.

Často předepsané léky jako: Vilprafen, Kitazamycin, Midekamitsin. V lékárně se s největší pravděpodobností doporučuje doporučit takové názvy: Roxithromycin, Sumamed, Tetraolean a Eriderm.

Je třeba říci, že názvy antibiotik se často liší od názvů samotných makrolidů. Aktivní složkou dobře známého léku "Azitroks" je například makrolid Azithromycin. Droga "Zener" obsahuje antibiotikum makrolidu erythromycinu.

Co pomáhá makrolidovým antibiotikům? Indikace pro použití

Tato skupina léčiv má široké spektrum účinku. Nejčastěji jsou předepisovány při léčbě následujících onemocnění:

- Infekční onemocnění dýchacího ústrojí: záškrt, černý kašel, akutní sinusitida. Přiřazujte je k léčbě atypické pneumonie užívané v exacerbacích chronické bronchitidy.

- Infekční onemocnění měkkých tkání, kůže: folikulitida, furunkulóza, paronychie.

- Infekce pohlavních orgánů: chlamydie, syfilis.

- Bakteriální infekce úst: periostitida, periodontitida.

Kromě toho jsou léky v této skupině předepisovány pro léčbu toxoplazmózy, gastroenteritidy, kryptosporidiózy, stejně jako pro léčbu těžké akné. Předepsán pro jiná infekční onemocnění. Mohou být také doporučeny k prevenci infekcí v zubní praxi, revmatologii, stejně jako při chirurgické léčbě tlustého střeva.

Jak a jak moc vzít antibiotika makrolidy? Aplikace, dávkování

Skupinu makrolidových antibiotik představují různé dávkové formy: tablety, granule, suspenze. Lékárny také nabídnou: svíčky, prášek v lahvičkách a lék ve formě sirupu.

Bez ohledu na dávkovou formu jsou léky určené pro vnitřní podání předepsány k pití během hodiny, přičemž se dodržuje stejná doba. Obvykle se užívají 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle. Pouze malý počet těchto antibiotik nezávisí na příjmu potravy. Před zahájením léčby si proto pečlivě přečtěte návod k použití.

Kromě toho, každý lék v této skupině může být použit pouze ze zdravotních důvodů, jak je předepsáno lékařem. Po diagnóze vám lékař předepíše nástroj, který vám pomůže s vaší nemocí, a přesně dávku, kterou potřebujete. Dávkovací režim bere v úvahu věk, tělesnou hmotnost pacienta, přítomnost chronických onemocnění atd.

Kdo jsou nebezpečná makrolidová antibiotika? Kontraindikace, nežádoucí účinky

Jako většina vážných léků, makrolidy mají řadu kontraindikací k použití. Mají také vedlejší účinky. Je však třeba poznamenat, že jejich počet je podstatně nižší než u jiných skupin antibiotik. Makrolidy jsou méně toxické, a proto bezpečnější než jiná antibiotika.

Jsou však kontraindikovány u těhotných žen, kojících matek, dětí do 6 měsíců. Nelze je použít pro individuální citlivost organismu na složky složení léčiva. S opatrností jsou tyto léky předávány lidem s vážným porušením jater a ledvin.

Při nesprávném jmenování nebo nekontrolovaném užívání se mohou objevit nežádoucí účinky: bolesti hlavy, závratě. Slyšení může být narušeno, často se vyskytují nevolnost a zvracení, pociťuje abdominální nepohodlí a objevuje se průjem. Jsou pozorovány alergické projevy: vyrážka, kopřivka.

Nezapomeňte, že samo-předpis, přičemž antibiotika bez lékařského předpisu, může vážně zhoršit stav pacienta. Požehnej vám!

Jaké jsou výhody makrolidových antibiotik oproti konvenčním lékům?

Makrolidová antibiotika mají široké spektrum účinku, jsou vhodné v dávkování - stačí vzít tři dávky a podat několik vedlejších účinků.

Tato antibiotika, která lidé nazývají „makrolidy“, jsou známa již 40 let (jejich nejstarším zástupcem je erythromycin, který je dodnes populární), ale teprve po změně jejich chemické struktury bylo možné vytvořit lék, který lépe proniká do nemocných tkání.

Makrolidové antibiotikum - nová generace léčiva

Makrolidová antibiotika zahrnují erythromycin a jeho deriváty, zejména klarithromycin. Antibiotikum, jehož účinnou látkou je azithromycin (lépe známý pod obchodním názvem "Sumamed"), se však stalo skutečným hitem.

Makrolidy se používají při zánětech dýchacích cest, zejména při zánětu hrdla, mandlích, nosních dutinách, průduškách, plicích, pokud jsou způsobeny stafylokoky a streptokoky, a v takzvaných atypických infekcích, což je způsobeno bakteriemi neobvyklými pro dýchací cesty, jako jsou chlamydie nebo mykoplazma.

Makrolidy patří mezi nejméně toxická a nejbezpečnější antibiotika.

Dlouhý seznam výhod makrolidových antibiotik

Za prvé, makrolidy se velmi snadno používají. Pacientka bere antibiotika jednou denně a pouze 3 dny. Po třech dávkách se v těle hromadí dostatek účinné látky, léčba však obvykle trvá další čtyři dny.

Účinná látka se hromadí převážně v infikovaných tkáních (mnohem více než v séru) a má dlouhý poločas rozpadu. Droga, která se nahromadila v postižených tkáních, útočí nejen na bakterie, které jsou v ní přítomny, ale také na číry těch, kteří se tam snaží dostat.

Přítomnost malé koncentrace antibiotika v jiných tkáních má bakteriostatický účinek, to znamená, že inhibuje proliferaci bakterií. Pokud léčba není přerušena, lék zničí všechny patogenní bakterie.

Struktura účinné látky makrolidů a krátká doba terapie mohou chránit před antibiotickou rezistencí. Mnozí přeruší léčbu, jakmile se cítí lépe. V takové situaci se však přežívající bakterie stávají rezistentními vůči účinkům antibiotika. Další infekce vyžaduje použití jiné drogy z této skupiny. V případě makrolidů je toto nebezpečí vyloučeno - bakterie umírají před ukončením příjmu léčiva.

Jak užívat makrolidy

Léky v této skupině jsou užívány hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle. Pokud zapomeneme na předchozí dávku, neměli byste užívat dvojnásobnou dávku. Stačí použít lék není 3, ale 4 dny.

Lidé s onemocněním ledvin a jater by měli o tom lékaře upozornit, aby mohl posoudit proveditelnost užívání antibiotik. Makrolidy by neměly užívat ženy, které očekávají dítě.

Makrolidy jsou velké (a někdy jediné) antibiotikum pro lidi, kteří jsou alergičtí na penicilin a jeho deriváty.

Navzdory skutečnosti, že lék je bezpečný, někdy způsobuje vyrážky, nevolnost, zvracení, průjem a dokonce i žloutenku. Symptomy zmizí během několika dnů po ukončení užívání léku.

Jaké je riziko vzniku plísní

Většina antibiotik kromě patogenních mikrobů ničí přirozenou bakteriální flóru v gastrointestinálním traktu, urogenitálním traktu a ústní dutině.

Bohužel makrolidy mají stejnou vlastnost a přispívají k rozvoji mykóz. Proto musíte užívat probiotika, která pomáhají obnovit bakteriální flóru. Ženy jsou doporučeny k současnému užívání perorálních tablet nebo injekčních tablet.

Probiotika jsou živé mikroorganismy, které mají příznivý vliv na zdraví. Účinná dávka probiotik by měla obsahovat alespoň miliardu buněk bakterií mléčného kvašení. Abyste toho dosáhli, musíte denně vypít asi litr kefíru, což není snadné. Proto je nutné během léčby aplikovat probiotika v kapslích.

Seznam makrolidových antibiotik: nejnovější prostředek boje proti infekcím

Článek obsahuje seznam makrolidových antibiotik, seznámení s nimiž pacientovi pomůže, aby se cítil sebejistěji, když je konfrontován s potřebou užívat je. Tento článek poskytne obecný popis makrolidů, seznam hlavních zástupců této skupiny léčiv a také obecná doporučení pro užívání antibiotik.

Přehled makrolidů

Antibiotika jsou širokou třídou syntetických nebo přírodních produktů, které mohou potlačit životně důležitou aktivitu bakterií v lidském těle. Hlavním tahem jejich mechanismu účinku je právě zničení bakteriálních infekcí, ale existují také antibiotika, která jsou účinná proti houbám, virům, helminthům a dokonce i proti nádorům.

Seznam léčiv, která jsou antibiotika, je velmi široký. Látky mají odlišnou strukturu a vlastnosti a mají také několik generací. Objev makrolidových antibiotik je považován za jeden z nejnovějších úspěchů medicíny v oblasti boje proti bakteriálním infekcím.

Makrolidy jsou chemikálie, které mají ve většině případů antibiotické vlastnosti. Skupina makrolidů má komplexní cyklickou strukturu, což je polynomiální kruh s připojenými uhlíkovými zbytky.

Léky v této skupině mají široké spektrum účinku - mají převážně bakteriostatický účinek na grampozitivní koky a intracelulární parazitární mikroorganismy. Mechanismus účinku léčiv v této skupině spočívá v pozastavení syntézy ribozomálních proteinů, v důsledku čehož bakterie ztrácejí schopnost reprodukce a jsou zničeny přirozenými mechanismy lidského imunitního systému.

Makrolidy jsou považovány za antibiotika nové generace. Jejich použití, s výhradou citlivosti kmenů, je výhodné, protože Makrolidová antibiotika mají několik významných výhod oproti jiným prostředkům:

  • široké spektrum činností umožňujících použití jednoho léku pro kombinované infekce;
  • nízká toxicita pro pacienta, v důsledku čehož může být léčivo použito i u oslabených pacientů;
  • vysoké koncentrace ve tkáních, což vám umožní zvolit nižší dávku pro dosažení požadovaného účinku.

Navíc skutečnost, že makrolidy jsou antibiotiky nové generace, dává výhodu této skupině léčiv, protože většina bakteriálních kmenů získala odolnost vůči nim v průběhu let používání starých generací antibiotik, zatímco makrolidy jsou účinné ve většině případů.

Druhy léků a jejich účinnost

Všechny makrolidy mohou být klasifikovány na základě různých znaků. Tato skupina látek má především 3 generace a ketolidy jsou od nich odděleny odděleně. Všechny tyto skupiny léčiv se liší strukturou chemické struktury a některými jejich vlastnostmi.

Navíc makrolidům může být přiřazena klasifikace podle původu. Rozlišujte léky odvozené z přírodních a syntetizovaných složek. Podle trvání akce rozlišujte léky krátkodobého, střednědobého a dlouhodobého účinku.

Hlavní cíle kontroly makrolidů jsou gram-pozitivní stafylokoky a streptokoky. Nejběžnějšími patogeny, proti kterým je předepsáno makrolidové antibiotikum, jsou některé kmeny tuberkulózy, černého kašle, hemofilní infekce, infekce chlamydií atd.

Další výhody léku, kromě těch, které již byly vyjádřeny, zahrnují nepřítomnost vedlejších účinků na zažívací systém. Absorpce těchto látek z gastrointestinálního traktu je více než 75%. Kromě toho je makrolidové antibiotikum schopno ukazovat na zdroj infekce a přenášet na ni přenos bílých krvinek.

Dalším faktem souvisejícím s přínosy makrolidové skupiny je dlouhý poločas života, který umožňuje dlouhou pauzu mezi užíváním tablet. Ve spojení s dobrou vstřebatelností z gastrointestinálního traktu, to činí orální možnost použití nejoptimálnější a nejvhodnější pro pacienta.

Kontraindikace a nežádoucí účinky

Vzhledem k tomu, že makrolidy jsou nejméně toxické pro všechny skupiny antibiotik, je pro ně velmi málo kontraindikací a vedlejších účinků. Běžné vedlejší účinky jako průjem, anafylaktické reakce, fotosenzibilizace a negativní vliv na nervový systém pro ně nejsou typické.

Těhotné ženy, stejně jako matky během kojení a děti mladší 6 měsíců by se však měly této drogy zdržet. Kromě toho se nedoporučuje užívat léky pro pacienty se selháním jater nebo ledvin.

V případě předávkování a případů nekontrolovaného užívání léčiva se mohou objevit toxické účinky, jako je bolest hlavy, ztráta sluchu, nevolnost, zvracení, průjem. Mohou se objevit kožní reakce jako svědění nebo kopřivka.

Erytromycin

Erytromycin označuje přípravky získané z přírodních složek. Je k dispozici v různých dávkových formách: prášek pro injekce, tablety, rektální čípky. V některých případech je přípustné i v případě těhotenství, léčba by však měla být pod přísným dohledem lékaře. Použití erythromycinu u novorozených pacientů je nebezpečné, protože může vést k rozvoji gastrointestinálních abnormalit.

Roxithromycin

Roxithromycin je polosyntetický lék, který se vyrábí ve formě tablet. Má vyšší procento biologické dostupnosti, které nezávisí na příjmu potravy v gastrointestinálním traktu. Lék si navíc udržuje svou koncentraci v tkáních mnohem déle, je pacienty mnohem lépe snášen a nemá žádnou interakci s jinými antibiotiky, což by mohlo způsobit toxické nebo alergické reakce.

Klarithromycin

Stejně jako předchozí lék se týká polosyntetických antibiotik. Může být zaveden do těla jak orálně, tak injekčně. Lék má vysokou biologickou dostupnost a je často používán v boji proti atypickým infekcím. Nevztahuje se na léčbu těhotných a kojících žen, stejně jako novorozenců.

Jmenování k použití klaritromycinu je velmi široké - může být použito jak pro léčbu respiračních infekcí, tak pro léčbu žaludečních a střevních vředů, abscesů a vředů kůže, jakož i infekcí chlamydií. Mohou se vyskytnout velmi vzácné nežádoucí účinky, včetně reakcí nervového systému - nočních můr, bolestí hlavy, závratě atd.

Azithromycin

Azithromycin označuje polosyntetické azalidy. Nejznámější zástupce farmaceutického trhu, vydávaný na základě této drogy - Sumamed. Léčivo je dostupné v mnoha variantách farmaceutických forem - tablet, sirupů, prášků, kapslí, stejně jako prášků pro injekce.

Azithromycin je považován za optimální pro léčbu mnoha respiračních infekcí, protože má vyšší biologickou dostupnost ve srovnání například s erythromycinem, v menší míře závisí na jídle. Hlavní výhodou tohoto nástroje je, že má určitý imunomodulační účinek a má ochranný účinek i po určité době po ukončení léčby.

Spiramycin

Spiramycin byl izolován z přírodních složek (odpadní produkty bakteriální kultury). To je široce používané v praxi otolaryngology, protože účinné proti rezistentním formám pneumonie. Kromě toho je účinný při léčbě meningitidy, revmatismu, artritidy, infekcí močových cest.

Může být také použit k léčbě těhotných žen, ale kojení během léčby je lepší zastavit. K dispozici ve formě perorálních forem a prášků pro intravenózní infuzi. Vedlejší účinky během užívání léčiva byly zaznamenány velmi zřídka, nicméně mezi uvedenými kožními vyrážkami, nevolností, zvracením se objevilo.

Midecamycin (Macropen)

Stejně jako jeho předchůdce je látka přírodního původu. Je určen k boji proti respiračním infekcím, infekcím kůže, močových cest a gastrointestinálního traktu. K dispozici ve formě tablet, hotových suspenzí a prášků pro jejich přípravu. Používá se k léčbě dětí od 2 měsíců, dobře vstřebává, rychle a po dlouhou dobu dosahuje účinné koncentrace.

Telithromycin

Telithromycin je jediným zástupcem ketolidů, získaným semisyntetickou metodou. Liší se svou chemickou strukturou od všech ostatních makrolidů. Lék se používá k léčbě infekcí horních cest dýchacích - pneumonie, bronchitida, faryngitida, angína, angína, atd. Vzhledem k tomu, že lék je studován v menší míře, není předepisován dětem mladším 12 let, těhotným a kojícím ženám.

Telitromycin je navíc kontraindikován u pacientů s těžkými patologiemi jater, ledvin a srdce, stejně jako u pacientů trpících intolerancí na galaktózu nebo deficienci laktázy.

Doporučení pro užívání léků

Antibiotika jsou skupinou léků, které vyžadují odpovědný přístup k jejímu užívání. Navzdory skutečnosti, že makrolidy jsou nejbezpečnější z nich, mohou mít toxické účinky na organismus a zároveň ignorovat pravidla pro jejich podávání.

Hlavní nebezpečí používání antibiotik spočívá v rychlé adaptabilitě bakterií. Nekontrolovaný příjem léků vede k tvorbě rezistentních kmenů, které se rychle šíří z těla jednoho pacienta až do rozsahu epidemie. To je důvod, proč je tak důležité, aby antibiotikum předepisoval odborník.

Navíc, bez ohledu na to, jak široká spektra každého jednotlivého léku, žádné antibiotikum nemůže pokrýt všechny možné typy bakterií. Proto, než začnete užívat léky, je nutné podstoupit testy k identifikaci specifického patogenu. Použití nesprávného antibiotika je nejen nesmyslné, ale také nebezpečné.

Při užívání antibiotik je důležité postupovat podle pokynů připojených k léčivu. Některé léky jsou citlivé na konzistenci, pokud jde o příjem potravy - to ovlivňuje jejich vstřebávání a akumulaci koncentrace v těle, což je zase určujícím faktorem jejich účinnosti.

Je také důležité sledovat dobu trvání užívání léku, která je určena lékařem na základě testů a závažnosti infekce. Nedostatečné trvání antibiotika může vést k tvorbě superinfekce, která je mnohem obtížnější k léčbě a může tvořit nový kmen odolný vůči léčivům.

Antibiotika, i ta nejbezpečnější z nich, mají negativní vliv na eliminační orgány - játra a ledviny. Proto je pro pacienta v době léčby mnohem lepší, aby dodržoval dietu.

Je lepší vyloučit ze stravy, červeného masa, mastných a kořeněných potravin - tyto produkty poškozují sliznici, narušují vstřebávání léčiva a navíc zatěžují játra. Samozřejmě, v době léčby je zakázáno pít alkohol.

Skupina makrolidů je tedy jedním z nejbezpečnějších a nejúčinnějších způsobů kontroly bakteriálních infekcí, ale neodstraní odpovědnost za jejich aplikaci ani od lékaře, ani od pacienta.

Makrolidová antibiotika: názvy a účinky léčiv

Skupina léčiv, jejichž struktura je založena na makrocyklickém laktonovém kruhu o 14 nebo 16 členech, se nazývá makrolidová antibiotika. Patří k polyketidům přírodního původu. Jejich použití pomáhá zastavit růst a vývoj škodlivých bakterií.

Mechanismus účinku makrolidů

Skupina makrolidů zahrnuje azalidy (15-členné látky) a ketolidy (14-členné léky), jmenovitě imunosupresivum takrolimus (23členné). Antimikrobiální účinek činidel je spojen se zhoršenou syntézou proteinů na ribozomech mikrobiální buňky. Terapeutické dávky léčiv mají bakteriostatický účinek, ve vysokých koncentracích působí baktericidně na původce kašle, záškrtu, pneumokoků.

Makrolidy jsou účinné proti grampozitivním kokům, mají imunomodulační a protizánětlivou aktivitu.

Makrolidy se vyznačují vysokými koncentracemi ve tkáních (vyšší než v krevní plazmě), absencí zkřížené alergie s beta-laktamy. Působí na streptokoky, mykoplazmy, stafylokoky, chlamydie, legionely, capmillobakterie. Enterobakterie, pseudomonády, acinetobakterie jsou rezistentní vůči látkám. Indikace pro použití antibiotik jsou:

  • tonzillopharyngitis, akutní sinusitida;
  • exacerbace chronické bronchitidy, atypické pneumonie získané komunitou;
  • černý kašel
  • chlamydie, syfilis;
  • periodontitida, periostitida.

Makrolidy se užívají s opatrností při závažných onemocněních jater. Kontraindikace k jejich použití jsou nesnášenlivost složek přípravku, těhotenství, laktace. Možné nežádoucí účinky jsou uvedeny v návodu:

  • hepatitida, žloutenka;
  • horečka, obecná malátnost;
  • sluchové postižení;
  • tromboflebitida, flebitida;
  • alergie, vyrážky, kopřivka.

Klasifikace

Antibiotika řady makrolidů se dělí podle způsobu výroby na přírodní a syntetické, podle chemické struktury na 14-, 15- a 16-členné, podél generací do první, druhé a třetí, podle trvání jejich působení, do rychlého a prodlouženého. Hlavní klasifikace:

Bezpečnost makrolidových antibiotik: kritická analýza

Publikováno v časopise:
"KLINICKÁ MEDICÍNA", 2012, № 3, s. 23-30

A.I. Sinopalnikov 1, I.V. Andreeva 2, O.U. Stetsyuk 2
1 Ruská lékařská akademie postgraduálního vzdělávání, Moskva; 2 Výzkumný ústav antimikrobiální terapie Smolenská státní lékařská akademie Ministerstva zdravotnictví a sociálního rozvoje Ruské federace

Bezpečnost makrolidových antibiotik: kritická analýza

A.I.Sinopal'nikov, I.VAndreeva, O.U.Stetsuyk
Ruská lékařská akademie postgraduálního vzdělávání; Výzkumný ústav antimikrobiální terapie, Smolensk státní lékařská akademie

Makrolidová antibiotika patří mezi nejbezpečnější skupiny antimikrobiálních látek a pacienti je dobře snášejí. Při použití makrolidů nebyly zaznamenány žádné případy hematogenetiky a nefrotoxicity, vývoje chondro- a artropatie, toxických účinků na centrální nervový systém, fotosenzitizace a řady nežádoucích reakcí na léky, které jsou charakteristické pro jiné třídy antimikrobiálních léčiv, zejména anafylaktických reakcí, závažných toxicko-alergických syndromů a antibiotik. -pridružený průjem, extrémně vzácný. Nežádoucí léčivé reakce makrolidů popsané v tomto přehledu, v převážné většině případů, jsou změny funkce různých orgánů a systémů, jsou reverzibilní a po ukončení léčby makrolidy jsou zastaveny. Příznivý bezpečnostní profil umožňuje předepsat makrolidy pro léčbu různých infekcí u ambulantních a nemocných pacientů, včetně dětí, těhotných žen, starších pacientů a pacientů s komorbiditami.

Klíčová slova: makrolidová antibiotika, nežádoucí reakce, tolerance.

Makrolidová antibiotika jsou nejbezpečnější skupinou antimikrobiálních léků, které pacienti dobře snášejí. Nemají žádné hemato-, nefro- nebo cerebrotoxické účinky, nezpůsobují chondro- nebo artropatie, ani nemohou ovlivnit fotosenzitivní systém. Jiné typy antibiotik, jako jsou anafylaktické reakce, těžké toxikoalergické syndromy a průjem. Nejvíce nepříznivými účinky makrolidů popsaných v tomto přehledu jsou ukončení léčby. Je to základní pravidlo pro děti, které jsou těhotné ženy.

Klíčová slova: makrolidová antibiotika, nežádoucí účinky, snášenlivost

Makrolidová antibiotika jsou více než 50 let široce používána v klinické praxi. První zástupce této třídy, erythromycin, byl objeven již v roce 1952, ale i dnes makrolidy neztrácejí svůj význam v léčbě infekčních onemocnění. To je způsobeno jednak pokračující vysokou účinností makrolidů při léčbě běžných bakteriálních infekcí získaných v komunitě. Na druhé straně jsou makrolidy jednou z nejbezpečnějších skupin antimikrobiálních léčiv (AMP) dostupných lékařům, což potvrzují četné klinické studie a mnohaleté zkušenosti s používáním této skupiny AMP v klinické praxi [1].

Klasifikace makrolidů a vlastnosti jednotlivých skupin

Podle chemické struktury se makrolidy dělí na 14, 15 a 16 členné a podle způsobu přípravy se dělí na přírodní a polosyntetické (Tabulka 1). Znalost klasifikace makrolidů je důležitá nejen pro odborníky v oblasti antimikrobiální terapie, ale i pro odborníky z praxe, protože řada bezpečnostních charakteristik makrolidů, jako jsou farmakokinetické parametry, potenciální lékové interakce, riziko nežádoucích reakcí na léky (HLR), do určité míry díky chemické struktuře molekuly. Například 14-členné makrolidy (zejména erythromycin) mají stimulační účinek na pohyblivost gastrointestinálního traktu (GIT), což může vést k dyspeptickým poruchám, u 15- a 16-členných léčiv je tento účinek mnohem méně výrazný.

Tabulka 1. Klasifikace makrolidů

NLR, vyplývající z použití makrolidů, v převážné většině případů jsou funkční změny na straně různých orgánů a systémů na pozadí léčby, které jsou reverzibilní a zastaví se po ukončení léčby makrolidy (tabulka 2) [2].

Tabulka 2. Hlavní NLR a dopad na různé orgány a systémy, pozorovaný při aplikaci makrolidů u lidí [2, ve znění pozdějších předpisů].

Nezvratné anatomické a funkční změny, tj. Projevy skutečné toxicity, na pozadí použití makrolidů jsou velmi vzácné [2].

Je třeba poznamenat významné rozdíly jak ve frekvenci, tak ve struktuře NLR, vyplývající z použití různých makrolidů: četnost NLR se pohybuje od 2 do 17% v závislosti na použitém léčivu a obvykle závisí přímo na dávce makrolidu [2].

Alergické reakce

Výsledky výzkumu ukazují, že makrolidy jsou nejméně anafylaktogenní skupinou antibiotik [3, 4]. Je třeba poznamenat, že alergické reakce při použití makrolidů jsou velmi vzácné [5]. Podle rozsáhlé studie, na které se zúčastnilo 1893 pacientů, byla četnost alergických reakcí při léčbě AMP maximální u penicilinu (15,6%) a sulfonamidů (7,3%) [6]. Erytromycin, klarithromycin, azithromycin způsobily alergické reakce u 2, 0,3% a 0,1% pacientů. Alergické reakce na makrolidy se obvykle projevují jako kopřivka a makulopapulární exantém [5]. Byly popsány izolované případy anafylaxe s použitím erythromycinu [7]. Chybí údaje o zkřížené alergii na několik makrolidů.

Poruchy gastrointestinálního traktu

Poruchy z gastrointestinálního traktu (bolest břicha, nevolnost, zvracení a / nebo průjem) jsou nejčastějšími vedlejšími účinky, které se vyskytují během užívání makrolidů [1]. Dyspeptické poruchy při použití makrolidů jsou spojeny se stimulací střevní motility v důsledku aktivace receptorů motilinu, která se vyskytuje u významného počtu pacientů při použití erythromycinu [8]. "Nové" makrolidy, jako je azithromycin a klarithromycin, se vyznačují výrazně lepší snášenlivostí, která je spojena s méně výrazným prokinetickým účinkem [9, 10].

Nedávné studie týkající se azithromycinu u pacientů s pneumonií získanou v komunitě ukázaly, že nejčastějšími nežádoucími příhodami byly průjem a bolest břicha / diskomfort [11-13]. Použití klaritromycinu u pacientů s pneumonií získanou v komunitě na gastrointestinálním traktu nejčastěji vykazovalo zvracení, bolest břicha, průjem a poruchy chuti [14-17]. Obecně platí, že porušení gastrointestinálního traktu jsou hlavní NLR při aplikaci azithromycinu a klaritromycinu, ale jsou mnohem méně časté než při léčbě erythromycinem [18-20].

Průjem je tedy velmi častým podnětem během léčby makrolidy, ale obvykle není pro pacienta nebezpečný. Při použití většiny BPA byly popsány případy výskytu skutečného průjmu spojeného s antibiotiky (kolitida spojená s Clostridium difficile), což je závažná komplikace antibiotické terapie, ale bylo zjištěno, že tento stav se nejčastěji vyskytuje při použití inhibitorů chráněných aminopeniciliny, cefalosporiny, linkosamidy a fluorochinolony [21].. Makrolidy jako takové NLR způsobují mnohem méně.

Systémové podávání erytromycinu u malých dětí může vést k rozvoji NLR specifického pro danou makrolidovou pylorickou stenózu novorozence [22-24]. Největší riziko stenózy pyloru je pozorováno při užívání erytromycinu v prvních 2 týdnech života u novorozenců s plným nebo blízkým termínem a v průběhu více než 14 dnů [24]. Literatura obsahuje jedinou zprávu o vývoji stenózy pyloru, která vyžadovala chirurgický zákrok u dvou předčasně narozených dětí ve věku 7 týdnů od trojčat, kterým byl podáván azithromycin po dobu 5 dnů pro infekci způsobenou Bordetella pertussis [25]. Podle studie o účinnosti azithromycinu jako léčiva pro post-expoziční chemoprofylaxi černého kašle u 58 novorozenců, kterým byl podáván azithromycin, nebyly hlášeny žádné případy stenózy pyloru [26].

Kardiotoxicita

Jedním z nejzávažnějších projevů kardiotoxicity léčiv (léků) je prodloužení QT intervalu a rozvoj arytmií (například komorová tachykardie pirouet (torsade de pointes). Tyto HPL se mohou vyvinout nejen na pozadí použití kardiologických léčiv (zejména některých antiarytmických léků a β). blokátory), ale také v léčbě léků jiných skupin, zejména antibiotik [27].

Mezi AMPs, prodloužení QT intervalu a vývoj arytmií nejčastěji způsobují fluorochinolony, makrolidy (erythromycin) a antifungální léky (zejména flukonazol a vorikonazol) [28]. Podle Systému hlášení nežádoucích příhod (AERS) byl registrován úřad pro potraviny a léčiva (FDA) pro pětileté období (od ledna 2004 do prosince 2008). 374 případů vzniku komorové tachykardie piruet během užívání ABP, nejčastěji byly tyto případy zaznamenány při použití levofloxacinu (55), flukonazolu (47), moxifloxacinu (37) a vorikonazolu (17) Je třeba poznamenat, že v pozadí se může vyvinout komorová tachykardie piruette. uplatňovány Nejčastěji však dochází k prodloužení QT intervalu při použití fluorochinolonů, erythromycinu a klaritromycinu [29].

Od roku 1970 do roku 1996 FD A zaznamenala 346 případů srdečních arytmií spojených s užíváním erytromycinu, z nichž 49 případů vedlo k život ohrožujícím arytmiím (komorová tachykardie, komorová tachykardie, komorová flutterová) a / nebo fatální výsledek [27].. V experimentech na potkanech byl nejvýraznější arytmogenní potenciál zjištěn u erythromycinu a klaritromycinu, v menší míře u azithromycinu a roxithromycinu [30].

V roce 2010 byly publikovány výsledky metaanalýzy, ve kterých bylo analyzováno 48 článků obsahujících údaje o kardiotoxicitě makrolidů (18 klinických studií a 40 pozorovacích popisů) [31]. Ze všech případů kardiotoxicity byly ve 25 případech použity makrolidy jako monoterapie a ve 23 případech v kombinaci s jinými léky. Na základě analyzovaných dat se ukázalo, že u všech makrolidů představuje erytromycin největší riziko prodloužení QT intervalu a rozvoj komorové tachykardie piiret (21/48 případů), následovaný klarithromycinem (12/48) a azithromipinem (6/48). Rizikovými faktory pro rozvoj karditoxických reakcí při použití makrolidů byly stáří, vysoké dávky, opětovné stanovení léčiva, přítomnost průvodních kardiovaskulárních onemocnění a kombinované užívání jiných léků, které prodlužují QT interval [31].

Pokud jde o azithromycin, jeho použití může také potenciálně vést k prodloužení QT intervalu a rozvoji arytmií, avšak riziko takových komplikací s léčbou azithromycinem je nižší než u jiných makrolidů (erythromycin a klarithromycin), fluorochinolonů a řady dalších léčiv.

V prospektivní studii byl studován účinek azithromycinu na prodloužení QT intervalu u 47 pacientů ve věku od 19 do 77 let [32]. Azithromipin byl předepsán k léčbě erythema migrans po dobu 5 dnů (celková dávka léčiva 3 g). Pacienti před rozvojem onemocnění byli prakticky zdraví a neobdrželi souběžnou léčbu azithromycinem. Ve všech účastnících studie byla před léčbou provedena elektrokardiografická studie a 7 a 14 dnů po zahájení léčby azithromycinem. Celkem bylo analyzováno 141 EKG. Ve srovnání s výchozími údaji způsobil azithromipin minimální prodloužení QT intervalu - o 6–13 ms 7–14 dní po zahájení užívání azithromycinu (s průměrnou základní hodnotou 406 ms). U některých pacientů bylo před léčbou pozorováno prodloužení QT intervalu (překročení horní hranice normy o více než 440 ms), které přetrvávalo po léčbě, avšak u žádného pacienta (s normálním i dlouhým QT před léčbou) se nevyvinuly arytmie [32].

Tato studie tedy prokázala, že použití standardního průběhu azithromycinu může mírně zvýšit interval QT bez vzniku klinických důsledků. Celkem 6 zpráv o vývoji případů arytmie proti monoterapii azithromycinem [33–37] je k dispozici v databázi US Medical Library MEDLINE, 33 případů život ohrožující bradyarytmie se vyskytlo u 9měsíčního dítěte po předávkování lékem (chybné podání v denní dávce 50 mg / ml). kg) [38].

Je třeba mít na paměti, že téměř všechny případy prodloužení QT intervalu spojené s užíváním AMP se vyskytly u pacientů s více rizikovými faktory (lékové interakce s jinými léky, které prodlužují QT interval, ženské pohlaví, stáří, průvodní onemocnění srdce, genetická predispozice a poruchy elektrolytů). [29]. V tomto ohledu, aby se zabránilo rozvoji kardiotoxicity u pacientů s rizikovými faktory, doporučuje se pečlivý přístup k dávkování makrolidů, je-li to nutné, včasná úprava dávky léku, monitorování EKG (v některých případech i denně) a zabránění současnému podávání makrolidů s jinými léky. QT interval [31].

Hypotonické reakce

Bylo zjištěno, že klaritromycin a erythromycin mají schopnost potencovat účinek antihypertenziv ze skupiny blokátorů kalciových kanálů inhibicí izoenzymu CYP3A4 - P-450 [39-40]. V tomto ohledu je velmi důležitý problém stanovení stupně rizika arteriální hypotenze nebo šoku s potřebou další hospitalizace se současným jmenováním blokátorů kalciových kanálů a makrolidů.

Během průřezové studie populační skupiny provedené od 1. dubna 1994 do 31. března 2009 byly analyzovány výsledky pozorování pacientů ve věku 66 let a starších, kteří dostávali léky ze skupiny blokátorů kalciových kanálů a kteří potřebovali léčbu klinicky významné hypotenze. nebo šok v nemocnici [41]. U každého makrolidového antibiotika (erythromycin, klarithromycin nebo azithromycin, udávající dobu trvání terapie) vědci určili riziko arteriální hypotenze nebo šoku, pokud se užívá společně s blokátorem kalciových kanálů.

Ze 7100 pacientů hospitalizovaných v důsledku arteriální hypotenze se vyvinulo při užívání blokátorů kalciových kanálů, 176 osob také dostalo makrolidy. U pacientů užívajících erytromycin byl nejčastěji pozorován vývoj arteriální hypotenze (poměr šancí - OR 5,8, 95% interval spolehlivosti - DI 2,3-15,0). U pacientů užívajících klarithromycin (OR 3,7,95% CI 2,3-6,1) byla vzácněji zaznamenána hypotenze. Podávání azithromycinu, který nemá schopnost inhibovat cytochrom P-450, pokud je podáván společně s blokátorem kalciových kanálů, nebylo doprovázeno zvýšeným rizikem arteriální hypotenze (OR 1,5, 95% CI 0,8-2,8).

U pacientů starší věkové skupiny může tedy kombinované použití blokátorů kalciových kanálů s erythromycinem nebo klarithromycinem vést ke zvýšenému riziku vzniku hypotenze nebo šoku s potřebou další hospitalizace. V tomto ohledu, pokud je pacient, který je stále léčen blokátory kalciových kanálů, povinen předepsat makrolid, je třeba dát přednost azithromycinu [31].

Hepatotoxicita

Makrolidy mohou být klasifikovány jako bezpečné léky, protože jejich hepatotoxický potenciál, který se projevuje hlavně rozvojem cholestatické hepatitidy, se odhaduje na 3,6 případů na 100 tisíc pacientů. Vlastní hepatotoxicita, stejně jako převážná většina léčiv jiných skupin, je více či méně charakteristická pro všechny makrolidy, a proto jejich použití ve vysokých dávkách a / nebo dlouhodobém užívání může být spojeno s rizikem dysfunkce jater [42]. V závislosti na schopnosti interakce s CYP3A4 mohou být všechny makrolidy rozděleny do 3 skupin [43]:

  • silné inhibitory CYP3A4 (oleandomycin, erythromycin a klaritromycin);
  • léky se slabším účinkem na CYP3A4 (midekamycin, josamycin a roxithromycin);
  • makrolidy, které neovlivňují aktivitu CYP3A4 (azithromycin, spiramycin a dirithromycin).

Léčiva první skupiny jsou metabolizována v játrech za účasti enzymu CYP3A4 s tvorbou reaktivních nitrosoalkanových forem, které se vážou na cytochrom P-450. Tvorba komplexního metabolitu - aktivního centra enzymu vede k nevratné inhibici aktivity cytochromu P-450. Přípravky druhé skupiny tvoří komplexy v menší míře, zatímco třetí skupina nevytváří komplexy s cytochromem P-450 vůbec. Riziko hepatotoxického působení v důsledku tvorby reaktivních metabolitů a lékových interakcí je považováno za nejvyšší u erythromycinu a extrémně malé u azithromycinu, spiramycinu a dirithromycinu [42].

Různé estery erythromycinu mají různé stupně hepatotoxicity. Erythromycin ethylsukcinát ovlivňuje funkce jater v největší míře, pak estolat -> stearát -> propionát je sledován v sestupném pořadí [44, 45]. Podle studií bylo pozorováno zvýšení hladiny jaterních enzymů u 15% pacientů, kterým byl podáván erytromycin po dobu delší než 2 týdny, a hepatitida ve 2% [46, 47]. Analýza spontánních hlášení NLR z celého světa v databázi farmakovigilance WHO ukázala, že erythromycin spolu s ceftriaxonem a minocyklinem patří mezi 15 léků nejčastěji spojených s hepatotoxickými reakcemi u dětí a dospívajících mladších 18 let [48]. Frekvence vývoje léčivých lézí jater (BOB) s použitím erythromycinu je 3,6 případů na 100 tisíc receptů [44, 49]. Prognóza BOB způsobená erytromycinem je obecně příznivá a fatální případy jsou velmi vzácné [50, 51].

Existuje méně údajů o hepatotoxicitě klarithromycinu, nicméně publikovaná pozorování naznačují, že má podobný profil hepatotoxicity jako erythromycin a zdá se, že je spojena s podobným rizikem rozvoje LPP [52, 53]. Zejména v populační studii založené na Spojeném království byl upravený poměr šancí na rozvoj hepatotoxických reakcí užívajících klarithromycin dokonce mírně vyšší než u erythromycinu - 6,1 versus 5,3 [54]. Při výpočtu četnosti vývoje hepatotoxických reakcí při použití klaritromycinu bylo toto číslo 3,8 na 100 tisíc receptů (pro erythromycin - 3,6 na 100 tisíc) [44]. V literatuře jsou popsány izolované případy fulminantního selhání jater, včetně fatálních následků [52, 53, 55, 56], stejně jako úmrtí v důsledku progresivního cholestatického poškození jater u 59letého pacienta s diabetem mellitus s chronickým selháním ledvin, který absolvoval krátký průběh léčby klarithromycin (1 g denně po dobu 3 dnů) [57]. Vzhledem k tomu, že klarithromycin, stejně jako erythromycin, je inhibitorem CYP3A4, riziko rozvoje hepatotoxických reakcí se může významně zvýšit v důsledku lékových interakcí a současných onemocnění jater [56].

Dalším dobře studovaným makrolidem z hlediska bezpečnosti je azithromycin. Azithromycin je nejvíce předepsaný AMP na světě; tak, podle IMS zdraví, ve Spojených státech osamoceně, v roce 2009, 53.8 milión receptů na azithromycin byl psán, a počtem receptů tento lék zaujal 5. místo mezi všechny drogy [58].

Azithromycin je svou chemickou strukturou azalidem (15-členný makrolid) a má několik výhod oproti jiným makrolidům, včetně potenciální hepatotoxicity. Kromě nevýznamného metabolismu a zanedbatelného rizika lékových interakcí je to spojeno s významně nižší (kumulativní) dávkou azithromycinu ve srovnání s jinými makrolidy, protože zvýšení dávky zvyšuje riziko projevů hepatotoxicity (Tabulka 3) [59].

Tabulka 3. Průběh dávek různých makrolidů při léčbě infekcí dýchacích cest u dospělých

Nízký potenciál hepatotoxicity azithromycinu potvrzují výsledky farmakoepidemiologických studií. Přehledový článek S. Y. Changa a T. Schiana [60] prezentuje data z prospektivních a retrospektivních studií zaměřených na studium hepatotoxicity léčiv, pokud se používají v obecné lékařské praxi. Žádná ze studií neodhalila jediný případ poškození jater způsobeného azithromycinem. Při vyhledávání v databázi US National Medical Library MEDLINE byly nalezeny 4 publikace popisující případy reverzibilní intrahepatické cholestázy, když azithromycin užívali dospělí pacienti, z nichž většina měla další rizikové faktory (Tabulka 4) [61-64]. U dětí byly popsány pouze případy asymptomatického zvýšení jaterních enzymů [65].

Tabulka 4. Údaje o léčivých lézích jater na pozadí použití azithromycinu

Databáze systému AERS FDA, která přijímá zprávy NLR od výrobců léčiv, zdravotnických a farmaceutických pracovníků a pacientů užívajících azithromycin za období od 1. listopadu 1991 do 19. července 2000, má 24 případů poškození jater způsobených léky (19 u dospělých a 5 u dětí), z toho v 5 případech byl azithromycin používán ve spojení s potenciálně hepatotoxickými léky (paracetamol nebo jiné nesteroidní protizánětlivé léky) [66]. Během tohoto období počet jmenování azithromycinu přesáhl 200 milionů, takže výskyt závažných hepatotoxických reakcí byl nižší než 0,01 případu na 100 tisíc schůzek nebo méně než 1 případ na 10 milionů).

V databázi WHO (VigiBase) nebyly hlášeny žádné závažné BOB u dětí a dospívajících, kterým byl podáván azithromycin [48]. Je třeba poznamenat, že analýza této báze odhalila pouze 2 makrolidy, jejichž použití bylo spojeno s hepatotoxicitou u jedinců mladších 18 let, erythromycinu a josamycinu.

Internetová stránka FDA 1 obsahuje dokument věnovaný analýze nežádoucích příhod zaznamenaných v období po uvedení přípravku na trh, ke kterému došlo při užívání azithromycinu u dětí a dospívajících podle údajů AERS. V období od 10. června 2005 do 30. září 2009 obdrželi AERS zprávy o 3 případech vážné BOB u dětí, kterým byl podáván azithromycin, z nichž jeden vyžadoval transplantaci jater, ale nebylo možné prokázat příčinnou souvislost s užíváním léku. jeden z nich, protože všichni pacienti měli jiné faktory, které by mohly být příčinou BOB, včetně chronického srdečního selhání, užívání jiných léků s hepatotoxickým účinkem a akutní virové hepatitidy.
1 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMa-terials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf

Jiné makrolidy jsou méně studované kvůli jejich vzácnému použití, ale jejich použití také popisuje BOB, včetně vážných [67-73]. Existují proto zprávy o případech vzniku cholestázy a cholestatické hepatitidy během užívání josamycinu [69-71], případech akutní hepatitidy jako reakce přecitlivělosti a cholestatické hepatitidy při užívání midecamycinu [67, 68], jakož i případu cholestatické hepatitidy [72]. a 4 případy střední závažnosti a závažného poškození jater s použitím kombinace spiramycinu + metronidazolu používaného k léčbě a prevenci periodontální infekce (2 případy vývoje byli zastaveni nezávisle, jeden pacient předepisoval léčbu glukokortikoidy a další pacient potřeboval transplantaci jater kvůli rozvoji masivní jaterní nekrózy [73].

Porušení centrální nervové soustavy

Při jmenování AMP v ambulantní praxi je třeba si uvědomit možnost vzniku duševních poruch vyvolaných antibiotiky. Podle studie MEDLINE, WHO a FDA (USA) byla v roce 2002 zveřejněna společná analýza zpráv o duševních poruchách (mánie) při užívání přípravku AMP [74]. Z 21 publikovaných pozorování bylo 13 spojeno s léčbou isoniazidem, 6 s klarithromycinem, v jednom případě erythromycinem a amoxicilinem. Podle WHO se z 82 případů 23 (27,6%) vyskytlo během léčby klarithromycinem, 12 (14,4%) s ciprofloxacinem a 10 (12%) s ofloxacinem. Během léčby cotrimoxazolem, metronidazolem a erythromycinem bylo hlášeno dalších 15 epizod. Podle FDA byly neuropsychiatrické poruchy nejčastěji zaznamenány při podávání klaritromycinu [74]. Zprávy o duševních poruchách vzniklých v průběhu léčby klarithromycinem u dětí i dospělých se objevily i po roce 2002 [75-80]. Dosud nejsou v programu MEDLINE hlášeny mentální poruchy během léčby azithromycinem.

Závislost bezpečnostního profilu makrolidů na délce trvání léčby a dávce léku

Tolerance krátkých cyklů léčby makrolidy

Použití azithromycinu u dospělých při léčbě infekcí získaných v komunitě ve standardní dávce 1,5 g (500 mg denně po dobu 3 po sobě následujících dnů) je charakterizováno dobrou snášenlivostí [81]. Při hodnocení výsledků pozorování bylo 3229 pacientů, z nichž 1616 dostalo azithromycin a 1613 - standardní léčebný režim s referenčními léčivými přípravky (amoxicilin, amoxicilin / klavulanát, cefaclor, klaritromycin nebo roxithromycin), incidence HLR byla 10,3% ve skupině s azithromycinem a 11,5% ve skupině s placebem. skupiny srovnávacích léků.

Průměrné trvání NLR z gastrointestinálního traktu, stejně jako průměrné trvání průjmu, bylo statisticky významně kratší ve skupině s azithromycinem ve srovnání s jinými antibiotiky (5,5 dne versus 6,0 dnů, p = 0,0007, 3,4 dní oproti 7,0 dní). den, p = 0,003). V souvislosti s použitím azithromycinu také významně menší počet pacientů vyžadoval ukončení léčby AMP v důsledku vývoje HLR (6 vs. 34, p = 0,0001) [81].

Ve fázích I, II a III mezinárodních klinických studií provedených u dospělých mělo 3768 pacientů nauzeu (3,8%), průjem (3%), bolest břicha (1,9%) a bolest hlavy. bolest (1,7%) [20].

Roxithromycin je obecně dobře snášen. Podle 17 multicentrických srovnávacích a nekomparativních studií byly možné nežádoucí účinky spojené s AMP pozorovány u 120 (4,1%) z 2917 pacientů, kteří dostávali standardní dávku roxithromycinu 150 mg dvakrát denně [82]. V 9 dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studiích byl roxithromycin srovnáván s doxycyklinem, erytromycin estolatem, limecyklinem a cefradinem. Tolerance roxithromycinu byla významně lepší než snášenlivost doxycilinu (4 studie) a erythromycinu ethylsukcinátu (1 studie) [82].

Je třeba poznamenat, že četnost NLR z gastrointestinálního traktu na pozadí užívání azithromycinu je nižší než při léčbě jinými makrolidy [1]. Použití režimu krátké terapie znamená, že účinky azithromycinu na střevní motilitu budou kratší než u jiných makrolidů. Také klinické zkušenosti ukazují, že tento druh vedlejších účinků rychle ustává po vysazení léku (obvykle do 24 hodin) [1].

Tolerance dlouhých cyklů léčby makrolidy

Byla získána randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie o účinnosti dlouhodobého užívání azithromycinu v dávce 1,2 mg jednou týdně, aby se zabránilo infekci MAS u HIV-infikovaných pacientů s AIDS, byly získány údaje o bezpečnosti léčiva [83]. Průměrná délka léčby azithromycinem byla 400 dnů, placebo - 340 dní. V průběhu studie byla NLR nejčastěji pozorována u pacientů s gastrointestinálním traktem U 78,9% pacientů ve skupině léčené azithromycinem (n = 90) byla zrušena alespoň jedna nežádoucí reakce z gastrointestinálního traktu, která byla považována za spojenou s léčbou sledovaným léčivem (n = 90) au 27,5% pacientů ve skupině s placebem (n = 91).. Ve skupině s azithromycinem, nejméně jednou v průběhu celého léčebného období, byl průjem pozorován u 52,2% pacientů, nauzea u 32,2% a bolest břicha u 26,7%, ale převážná většina HLR byla mírná nebo středně závažná. došlo pouze v den užívání léku, dobře snášeno a nevedlo k nutnosti předčasného ukončení léčby. Ve skupině s azithromycinem bylo 7 (8,2%) pacientů a ve skupině s placebem 2 (2,3%) vyřazeno ze studie kvůli vývoji NLR (p = 0,14); Současně byla průměrná délka léčby pacientem až do vymizení 112 dnů ve skupině s azithromycinem [83]. Změny laboratorních parametrů, zejména pětinásobné zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy, byly pozorovány u 4,8% pacientů ve skupině s azithromycinem au 2,4% pacientů ve skupině s placebem a alaninaminotransferázou u 5% a 0% pacientů. Během studie byly zaznamenány 3 případy ztráty sluchu ve skupině s azithromycinem a 4 ve skupině s placebem; současně u jednoho pacienta ve skupině s azithromycinem au 4 pacientů ve skupině s placebem došlo k objektivním příznakům ztráty sluchu během binaurální audiometrie [83].

Údaje o příznivém bezpečnostním profilu azithromycinu byly potvrzeny metaanalýzou hodnocení prodlouženého (po dobu 6 měsíců) užívání léčiva u pacientů s cystickou fibrózou (nežádoucí účinky byly vzácné, i když použití azithromycinu ve vysoké dávce 1krát týdně NLR ze strany gastrointestinálního traktu častěji) [84] au pacientů s těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí s častými exacerbacemi (azithromycin byl podáván v dávce 500 mg 3krát týdně po dobu 12 měsíců vykazoval byly pozorovány klinicky významné nežádoucí účinky v průběhu léčby [85].

Analýza výsledků 722 pacientů, kteří užívali klarithromycin, profylakticky prokázala, že nežádoucí gastrointestinální účinky způsobily ukončení léčby u 21 (2,9%) pacientů [86]. Následné výsledky z placebem kontrolované studie ukázaly, že profylaktické použití klaritromycinu ve srovnání s placebem bylo spojeno s mírně vyšším výskytem poruch chuti [87].

Tolerance na vysoké dávky makrolidů

Pro léčbu non-gonokokové uretritidy je jedna dávka azithromycinu v dávce 1 g vysoce účinná a zároveň vyšší dávka má tendenci zvyšovat četnost HLR, ale většina HLR je mírná [88]. Pacienti, kteří dostávali klarithromycin ústy ve vysokých dávkách často uvádějí výraznou kovovou chuť. V malé studii zahrnující 13 starších pacientů, kterým byl předepsán klarithromycin v dávce 1 g dvakrát denně v případě chronické mykobakteriální infekce, 12 pacientů uvedlo, že mají takové HLR [89]. Kromě toho pacienti v této studii také zaznamenali vysoký výskyt nevolnosti (92%), zvracení (54%), poruchy centrálního nervového systému (54%) a zvýšení jaterních enzymů (38%). Většina (85%) pacientů byla nucena přerušit léčbu klarithromycinem v prvních 3 měsících léčby z důvodu výrazných nežádoucích účinků léčby.

Závěr

Makrolidová antibiotika jsou jednou z nejbezpečnějších skupin antimikrobiálních látek a jsou dobře snášena. Při použití makrolidů, hematopoetiky, nefrotoxicity, vývoje chondro- a artropatie, toxických účinků na centrální nervový systém, fotosenzibilizace a řady nežádoucích reakcí na léky, které jsou charakteristické pro další třídy antimikrobiálních léčiv, nebyly pozorovány anafylaktické reakce, závažné toxicko-alergické syndromy a antibiotika. související průjem je velmi vzácný. Nežádoucí účinky při aplikaci makrolidů, popsané v tomto přehledu, v převážné většině případů jsou funkční změny na různých orgánech a systémech, jsou reverzibilní a po ukončení léčby makrolidy jsou zastaveny. Příznivý bezpečnostní profil umožňuje předepsat makrolidy pro léčbu různých infekcí u ambulantních a nemocných pacientů, včetně dětí, těhotných žen, starších pacientů a pacientů s komorbiditami.

Informace o autorech:
Sinopalnikov Alexander Igorevich - Dr. med. vědy, prof., vedoucí. kaf pulmonologie; Andreeva Irina Veniaminovna - Cand. medu Věda, doc. vědecké sotr. Olga Stetsyuk - Cand. medu Věda, Čl. vědecké sotr.